尽管你药房里过度拥挤、价格过高的货架可能暗示着什么，但制药公司仍在努力寻找新药。唾手可得的果实早已摘光，过去几十年里非常有效的的主要发现方法，如今产生的成果已大大减少。但是，一种专注于称为变构特性的全新策略，正在激励着许多研究人员。一些人预测，它将彻底改变药物发现，并可能为迄今为止仍然棘手的疾病提供治疗方法。
从历史上看，科学家们通过寻找模仿我们身体信号分子（如激素和神经递质）行为的分子来开发药物。这些内源性物质的药物“替身”会精确地附着在细胞表面受体分子上，就像天然物质结合的位置一样。如果一个“替身”紧密地嵌入结合口袋（称为“活性”位点）中，它将激活受体，从而触发细胞内的生化级联反应。如果“替身”的形状略有不同，它将产生相反的效果，阻碍级联反应。如今市场上大多数药物——过敏药、β受体阻滞剂、抗精神病药物——都以这些方式之一发挥作用。
问题是，这类药物具有全有或全无的效果。它们刺激或抑制生理途径，不给活动中的正常波动留下空间。而且，由于身体已经进化到将相同的化学物质用于多种用途，一种内源性分子通常会与一系列受体亚型结合，每种亚型负责不同的任务——因此，旨在复制特定神经递质在仅仅一种亚型上的作用的药物，最终可能会影响多种亚型，从而导致副作用。这些局限性使得科学家们无法为某些疾病找到安全的疗法。
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由于技术升级带来的一些意外发现，制药公司现在正在超越模仿药物。他们正在寻找与受体区域相互作用的试剂，这些区域在地理位置上与身体化学物质结合的位置不同。这些被称为变构药物的药物——变构意味着“其他位点”——可以与受体亚型上的独特结构域相互作用，从而通过仅影响具有这些结构域的一小部分受体来限制副作用。而且，这些新试剂并非仅仅是简单的开关；它们可以产生细微的效果，根据需要提高或降低信号通路的活性。
瑞士生物技术公司Addex正在引领变构药物的努力，该公司是第一家将其整个产品线都投入到变构药物的公司。Addex正在与多家制药商合作，在患者身上测试其某些药物。其他公司也在追求这种方法：辉瑞和安进生产的变构药物已获得美国食品和药物管理局的批准，用于治疗HIV和慢性肾功能衰竭。
从混乱中找到秩序
变构并非新概念。自从20世纪早期以来，研究酶（驱动生化反应进行的蛋白质）的科学家们就非常了解它：小分子通常与酶上的不同位置结合，并改变其形状和功能。然而，直到20世纪90年代，科学家们才开始在药物开发的背景下构思变构——即便如此，这种可能性也是意外出现的。
长期以来，制药公司将大部分精力集中在一类称为G蛋白偶联受体（简称GPCR）的细胞表面分子上。这些蛇状蛋白质七次穿过细胞膜，启动细胞外事件的细胞内反应。当配体（一种靶向受体的分子）与细胞外部GPCR的活性位点结合时，受体改变形状以激活第二种分子，即G蛋白，G蛋白反过来启动细胞内的生化级联反应。人体产生800多种GPCR，任何细胞表面都有大约100种GPCR。但是，市场上只有八分之一的GPCR是药物的靶点。“我们仍然只触及了GPCR冰山一角，”澳大利亚莫纳什大学的药理学家亚瑟·克里斯托普洛斯说。
在20世纪80年代和90年代初期，药理学家使用所谓的放射性配体测定法寻找新的GPCR药物。他们确定了他们想要影响的受体——也许是与疾病通路相关的受体——并将其与已放射性标记的已知配体结合。然后，他们用潜在的候选药物淹没结合的受体，以观察哪些候选药物将标记的配体击落。一种候选药物击落的配体越多，就越是“有效”。
这些测定法旨在寻找与活性位点结合的药物，活性位点在商业上也被称为“正构”位点。它们没有找到以其他方式影响受体功能的变构药物，但在当时，科学家们对这样做没有兴趣——正构药物是显而易见的首选。不幸的是，由于一些尚不完全清楚的原因，这种方法在一段时间后停止产生大量有希望的候选药物。
作为回应，在20世纪90年代中期，公司开始尝试一种新的、更生理学的方法。他们使用“功能性”测定法，监测候选药物如何影响携带感兴趣受体的真实完整细胞的行为，而不是仅仅关注受体结合。“有趣的事情就是从这里开始发生的，”克里斯托普洛斯说。有时，一种分子会增强受体的功能；有时，它会抑制受体。正构药物在这方面应该是一致的。一些研究人员意识到变构是造成各种效果的原因，但大多数人将变构视为问题，而不是福音。
然后在1999年，一家位于加利福尼亚州拉霍亚的小型生物技术公司SIBIA Neurosciences与诺华公司合作，报告称发现了一种最早的选择性变构调节剂：一种分子，可以降低代谢型谷氨酸受体5或mGlu5的活性——mGlu5是神经递质谷氨酸的30多种受体亚型之一。SIBIA一直在寻找mGlu5的选择性调节剂，因为该受体在包括癫痫在内的神经系统疾病中起着重要作用。
范德堡大学的药理学家P·杰弗里·康恩回忆说，这是制药商第一次发现这种分子。即便如此，康恩指出，大多数公司仍然对追求变构药物持谨慎态度，因为它们的效应经常不可预测。“我不知道用‘异端’这个词是否太强烈了，”他回忆说，但这个概念“在GPCR领域并没有受到欢迎。”
SIBIA的mGlu5拮抗剂本身并没有发展成药物，尽管它确实引发了一些科学家的思考。其中一位是文森特·穆特尔，当时是罗氏公司的药理学家，现在是Addex的首席执行官。2001年，他和他的同事偶然发现了一种变构分子，可以增强代谢型谷氨酸受体1或mGlu1的活性。这种亚型与任何特定疾病无关，但这一发现使穆特尔确信，变构分子不仅可以作为受体活性的拮抗剂，还可以作为增强剂。他怀疑，也可以找到其他谷氨酸受体的变构调节剂。已知其中一些受体与精神分裂症和焦虑症有关。
穆特尔深受启发，以至于他在2001年底离开了罗氏公司，并与来自葛兰素史克、罗氏和普华永道的同事一起创立了Addex，以追求这个想法。“我们将所有这些能量聚集在一起，并说，‘我们能否以不同的方式解决GPCR问题？为什么不进行变构调节呢？’”他说。
小变化，大回报
变构药物可能比传统的正构分子更具优势，这取决于它们不能像它们能做的那样好地做什么。当变构分子结合时，它们会微妙地改变受体的形状，从而改变天然配体与活性位点连接的容易程度。这种辅助作用意味着变构调节剂通常不会产生明显的效应，除非天然配体存在。“如果你把它放在受体上，它什么也不做，”穆特尔解释说。如果一种疾病的发生是因为一种化学物质正常产生，但不能像它应该的那样好地与受体结合，那么理想的药物将有助于它更好地结合——但仅在化学物质存在时。只有变构药物才能做到这一点；正构药物一旦进入体内就会激活受体，这与自然动态不符。
仅在天然配体存在时才诱导效应的趋势，也可能使变构药物比某些正构药物更安全。尽管在安定被发现时没有人理解它的作用机制，但科学家现在知道它是一种变构调节剂，可以“增强”GABA受体的活性，GABA是人体主要的抑制性神经递质。其他中枢神经系统抑制剂，如苯巴比妥，如果大量服用是致命的，但安定“只是坐在受体上什么也不做，直到大脑释放GABA，然后当GABA结合时，它的作用会增强5到10倍，”克里斯托普洛斯解释说。他说，通常情况下，服用过量安定的人只是睡一觉就过去了。
在“能做”方面，变构分子与活性位点以外的受体相互作用的能力意味着它们可以特异性地结合到各个亚型。默克公司高级副总裁达里尔·舍普解释说，许多受体进化为对相同的正构配体做出反应。一种神经递质可能作用于十几种受体亚型，每种亚型负责启动不同的生化级联反应。然而，自然界并没有强烈需要保持受体的其他部分完全相同。因此，变构调节剂可能与亚型mGlu2上的非正构位点结合，但在mGlu3或其他亚型中找不到任何锚点——从而避免不必要地作用于受体变体，这些变体的活性改变可能会导致副作用。
这些药物也可以产生细微的效果，因为它们可以通过多种方式影响受体的形状。给药它们将类似于用调光开关替换开关，从而允许一系列结果——受体可以被调整为几乎不活跃、大部分活跃或高度活跃。葛兰素史克首席研究调查员特里·肯纳金指出，由于许多疾病都以生物化学或信号处理的细微紊乱为标志，因此，能够将身体“调整”回正常状态对药物开发人员来说将非常有用。
从概念到临床
凭借如此多的优势，变构现在已成为药理学家中的常用词。“这个领域现在已经极大地扩展了，”康恩说。
Addex在其文库中拥有60,000种潜在的变构调节剂，并且正在筛选它们对多种GPCR以及其他类型的受体和离子通道的影响。其化合物ADX10059可以降低mGlu5受体结合谷氨酸的能力，目前正在进行人体试验，以评估其对偏头痛和与胃食管反流病（GERD）相关的烧心的疗效。Addex的另一种mGlu5拮抗剂旨在治疗帕金森病引起的不自主运动，最近已完成患者的安全测试。该公司还在与默克和强生合作，开发用于治疗精神分裂症和焦虑症的变构调节剂。
已经上市的两种变构药物是安进的西那卡塞特（在美国以Sensipar的名称销售），该药物于2004年获批用于激活钙受体，作为慢性肾功能衰竭的治疗方法，以及辉瑞公司的马拉维若克（以Selzentry的名称销售），该药物于2007年获批用于治疗HIV。马拉维若克通过附着在称为CCR5的受体上进入细胞，CCR5通常结合一种称为趋化因子的免疫化学物质；CCR5同样抓住HIV并帮助其进入细胞。Selzentry以阻止HIV与其结合的方式改变CCR5受体的形状。肯纳金说，不幸的是，该药物还会阻止趋化因子结合，而趋化因子有助于细胞对抗HIV。他说，未来的化合物可能能够在不阻碍趋化因子的情况下阻止HIV。
变构药物确实带来了挑战。最初让科学家们感到沮丧的是，它们在一次实验中产生一种效果，而在第二次实验中产生另一种效果——这仍然是一个主要的难题。克里斯托普洛斯说，GPCR“存在于每种细胞类型中，它们与G蛋白偶联，并且有很多不同类型的G蛋白。”单个GPCR可以有多个配体，并且可以与体内不同的生化途径配对，这取决于受体所在的组织等等因素。因此，科学家们必须在多个测定和组织系统中测试变构候选药物，以确保这些化合物在正确的位置做正确的事情。
最后，穆特尔指出，“化学物质就是化学物质，它会具有一定的毒性。”变构药物平均而言可能比正构药物更安全，因为它们可以以较小的浓度服用——它们不必与天然配体竞争——而且因为大多数变构药物只有在天然配体已经存在的情况下才会影响受体。即便如此，并非所有变构药物都是安全的，有些药物可能会通过结合并影响不相关的受体而产生副作用。
尽管如此，制药科学家们确信，变构对未来的药物开发具有深远的前景。默克公司的舍普说：“外界有很多关于药物发现效率低下以及事情进展不顺利的负面报道。”变构为该领域注入了新的活力。“我们可以做以前无法做到的事情，”他指出。“这种方法真的可以改变药物发现。”
注：本文最初的标题为“一种新型药物靶点”。