几十年来，精巧而复杂的内耳机制一直不愿透露其秘密。这个谜团与我们的耳朵如何将来自声波和头部运动的机械能转化为电信号有关——这是产生听觉和平衡过程中的一个必要步骤。
这个过程称为转导，也发生在其他感觉系统中。在视觉、触觉、味觉和嗅觉中，关键分子已被确定。但听觉被证明更具挑战性。内耳难以触及，并且包含的感觉细胞数量仅为其他系统的一小部分。听觉神经科学家认为，找到转导过程核心的蛋白质是该领域的“圣杯”。
截至本周，这项漫长的探索已经结束。哈佛医学院的研究人员在Neuron杂志上报告称，他们长期以来一直怀疑的一种传感器蛋白，跨膜通道样蛋白1 (TMC1)，对于将声音或运动转化为电信号至关重要。“它回答了一个长期存在的问题，即内耳中的毛细胞实际上是如何工作的，”哈佛大学神经生物学家、新论文的共同资深作者大卫·科里说。“我们认为 TMC1 是基础性的，但我们认为我们的工作确实毫无疑问地证实了这一点。”
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当声能到达内耳时，它会弯曲排列在蜗牛状耳蜗中的微小毛细胞束；这种运动会向大脑发送电脉冲。哈佛团队与小鼠合作，表明 TMC1 基因编码一种蛋白质，该蛋白质在毛细胞膜上形成一个孔，允许离子通过。这个孔，被称为离子通道，本质上充当机械门，响应声音而打开和关闭。“TMC1 是真正将声音刺激转化为电信号的离子通道，”哈佛大学听觉神经科学家、新论文的共同资深作者杰弗里·霍尔特说。“它是该过程的核心。”
该领域的许多人一致认为，研究结果是结论性的，并且都认为这是一项重大进展。“就基础生物学而言，这项工作是一项真正的杰作，它将成为向前推进以了解各种耳聋病因的重要组成部分，”俄勒冈健康与科学大学耳鼻喉科教授、听力恢复项目主任彼得·巴尔-吉莱斯皮说，他没有参与这项研究。尽管巴尔-吉莱斯皮说这项工作几乎让他相信 TMC1 的中心重要性，但他仍然认为存在一丝疑虑。“我认为他们并没有 100% 证明他们的案例。”
斯坦福大学神经科学家斯特凡·海勒在阅读该研究后评论说，这项发现为内耳如何工作提供了关键补充：“我们终于到了可以阐明转导机制中几个成员的功能的程度，现在重要的是弄清楚这些单独的部分如何协同工作，以及是否仍然缺少组件。这当然是关于听觉和平衡感生物学的关键发现的激动人心的时刻。”
关于 TMC1 的争论由来已久。该基因最初于 2002 年根据人类和小鼠的突变而被鉴定出来，这些突变都导致了耳聋。（大约 2% 到 8% 的耳聋病例是由 TMC1 突变引起的。）科学家们知道该基因在转导中起作用，但具体情况尚不清楚。2011 年，霍尔特及其同事假设 TMC1 实际上可能形成转导所需的离子通道。新论文提供了霍尔特所说的“确凿证据”，证明他们的推断是正确的。
科里、霍尔特、第一作者潘碧峰及其同事尚未确定 TCM1 的精确结构。（这是巴尔-吉莱斯皮的愿望清单上的内容，也是霍尔特和科里现在正在研究的内容。）相反，基于一系列生化实验，他们得出结论，TMC1 可能是一个不同的离子通道蛋白 TMEM16 的远亲，关于 TMEM16 的了解要多得多。使用 TMEM16 的结构作为指导，他们可以预测在 TMC1 中哪里可以找到孔。然后，他们在新生小鼠耳朵中 17 个不同的可能位置进行了靶向突变，以查看这是否改变了感觉毛细胞的特性。“我们发现，当我们修改[突变]时，几乎每一个突变都改变了离子进入毛细胞的方式，”科里说。
除了基础生物学的进步外，这些发现可能间接导致恢复听力的生物学方法。“当我们开始了解整个系统如何组装成一个工作系统时，那么当其中任何一个部分损坏时，我们就更清楚如何进去修复它，”科里说。霍尔特和科里都在研究基因疗法，以替换或修复导致听力损失的基因，包括 TMC1。其他科学家正在研究毛细胞再生，以使用干细胞和其他策略治疗后天性听力损失。
巴尔-吉莱斯皮认为，对转导过程的更深入了解也可能有助于治疗因暴露于噪音或耳毒性药物而引起的听力损失——全球约 4.6 亿例病例中的一半。“转导机制在个体一生中如何维护、组装和管理，很可能也会影响与年龄相关的听力损失，”他说。
尽管识别 TMC1 是理解听觉和平衡分子基础的关键一步，但这并不是全部。还有一系列其他蛋白质也参与其中，科里和霍尔特计划接下来攻击这些蛋白质。“这就像在拼图中安装一个位于中心的大块，”科里说。“应该更快地看到其他部分如何组合在一起。”