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十二年前，估计有80%的药物缺乏儿童用药标签，因为它们仅在美国食品和药物管理局（FDA）批准用于成人时才进行过测试。2002年的一项重大立法推动在儿童药物测试方面取得了巨大进展，因此现在大约一半的药物缺乏说明。但美国儿科学会最近的一项政策声明指出，还需要做更多的工作。
尽管自2002年以来儿科药物标签更新已进行了500项更改，但医生仍然必须仅依靠临床经验和现有的科学文献来为儿童开出数千种常用的“超说明书用药”——即没有FDA的具体指导。2月24日发布的新声明讨论了超说明书用药以及与保险覆盖和通用名药使用相关的障碍。
第一个障碍是术语本身。“超说明书用药并不意味着该药物是实验性的、无效的或没有证据支持，”堪萨斯城儿童慈善医院的儿科医生兼政策声明的主要作者凯瑟琳·内维尔说。例如，非常常见的药物如氨苄西林和许多儿童癌症药物都是超说明书用药。“这只是意味着还没有标签，”通常是因为尚未专门针对儿童进行FDA批准的研究。只有当FDA根据药物批准过程中或上市后提交给FDA的数据，专门确定了该药物对儿童特定病症的安全性及有效性时，该药物才会有儿童用药标签。标签，或称包装说明书，让医生知道如何开药，但标签也可能只是提醒临床医生该药物对儿童无效或不安全。
FDA最初只能批准在药物临床试验期间测试过的适应症和人群的药物。经过漫长而昂贵的审批过程后，进一步的研究或临床使用可能会揭示该药物可以治疗原始试验中未涵盖的其他病症或其他人群（如儿童）。例如，抗癫痫药物通常基于其有效性的证据被用于治疗精神疾病。但这些用途或说明只有在药物重新提交给FDA后才会添加到标签中。因此，AAP声明的第一项建议建议医生在“尽可能基于可靠的科学证据、专家医学判断或已发表的文献”的情况下使用超说明书药物。
儿童处方用药的障碍
然而，美国国家儿童健康与人类发展研究所产科和儿科药理学与治疗学分部主任安妮·扎伊切克说，“拥有一个儿科标签，说明该药物已获准用于从出生到17岁的儿童，仍然是‘黄金标准’”。儿童不是缩小版的成人——他们的生理机能有不同的需求——因此需要更多的时间、金钱和研究来确定儿童药物的安全性、有效性和适应症。“但获取这些信息一直很困难，”她说。
“因为许多这些药物已经存在很长时间了，所以人们对安全性没有那么担心，但你只有真正研究过才知道，”扎伊切克说。未知的东西可能是危险的。例如，花了10年时间才了解到，抗生素氯霉素在新生儿剂量没有考虑到他们未发育成熟的肝功能时，可能会导致潜在的致命性灰婴综合征——一种严重的副作用，会导致呕吐、皮肤呈灰色、身体软弱无力，并可能导致心力衰竭。然而，“进行儿科试验比进行成人试验复杂得多，”她说。试验需要在新生儿、婴儿、学龄儿童和青少年等亚组中进行测试，当研究人员应该使用什么结果尚不清楚时，新生儿的障碍尤其困难。上个月的一项研究发现，在新生儿使用的近400种药物中，最近为新生儿做的24项药物标签更改中，甚至不到一半是常用的。然而，扣留药物是不道德的：例如，海洛因成瘾者所生的婴儿需要美沙酮，即使它尚未被批准用于新生儿。
当数据确实存在时，它来自上市后研究或临床使用。即便如此，一些领域比其他领域拥有更多可用数据。“儿童精神病学是我们循证或实践指南最少的领域，”新墨西哥大学阿尔伯克基分校的儿童精神病学教授斯科特·卡罗尔说。“当我说我们凭感觉行事时，这还是轻描淡写了。”
与其他专科药物一样，儿童精神病药物测试的主要挑战是剂量不能简单地按比例缩小。“青少年的新陈代谢率大约是体重的两倍，所以我的锂剂量会让大多数成年人震惊，但这仅仅是为了让药物对青少年勉强达到治疗效果，”卡罗尔解释说。然而，青少年对抗抑郁药的剂量只需要与成人相同，因为该药物在体内的作用方式与锂等药物不同；与此同时，年幼的儿童只需要大约成人剂量的一半。儿童精神病医生通常会优先使用较老的药物，因为有更多的临床数据可用。“获批的药物非常零星，有时甚至不被认为是首选治疗，”卡罗尔说。
多种因素阻碍了对儿童进行充分的药物研究。对伦理、伤害和知情同意的担忧使得获得机构委员会的批准或招募药物试验参与者变得困难，而且大多数药物研究都是市场驱动的。“儿童的许多疾病不如成人常见，因此对儿童进行研究不会产生重磅药物，”内维尔说。“没有太多的经济激励。”
她说，早在20世纪70年代，许多人就认为研究儿童新药是不道德的，这导致了行业没有经济兴趣填补的知识空白。因此，AAP声明的两项建议鼓励儿科医生倡导和参与更好的儿科药物研究，第三项建议敦促期刊发表这项研究。期刊通常不愿发表“阴性结果”——即无效的结果——从而阻碍了有效地治疗儿童的知识，如果一种治疗成人的药物对儿童无效。
立法铺平道路
解决数据匮乏问题最终获得了立法推动。“作为一个社会，我们实际上会拒绝儿童获得治疗，因为我们无法在儿童身上研究某种产品，这是不可思议的，”FDA儿科治疗办公室主任黛安·墨菲说。墨菲在那里的部分职责是执行2003年通过的《儿科研究公平法案》（PREA），该法案要求制药公司研究可能用于未成年人的新药。只有当药物治疗的疾病（如前列腺癌）通常不会发生在儿童和青少年身上时，公司才能获得PREA豁免。
同样，2002年颁布的《儿童最佳药物法案》（BPCA）更新了1997年的法律，该法律规定，如果制药公司对已上市的药物进行儿童临床试验，则可获得额外六个月的专利使用期。但1997年的法律没有解决许多通用名药的使用问题，因此BPCA授权美国国立卫生研究院资助对较老的儿科药物进行研究，并优先确定首先测试什么，使无利可图的药物能够逐步获得儿科标签。例如，即使在BPCA之后，也花了10年时间，唯一已知能有效治疗镰状细胞贫血的药物羟基脲才更新了儿科标签。
扎伊切克认为，优先考虑儿科药物研究涉及一种平衡，要基于已有的数据与仍然需要的数据、哪种治疗能提供最大的公共卫生益处以及哪些疾病最严重。自BPCA以来，NIH已经资助了17项临床试验，优先考虑了96种药物或疗法和46种疾病。
儿科剂量给药的更多障碍
然而，障碍依然存在，尤其是在保险惯例和通用名药的使用方面。“仅仅因为一种药物没有儿童用药标签，并不意味着保险公司不应该[承保它]，”内维尔说。这已经成为一个足够严重的问题，以至于该声明的最终建议明确地解决了这个问题，指出机构和付款人不应将标签状态作为使用或承保药物的唯一标准。
同样的建议告诫不要自动用更便宜的替代品（如通用名药）来配药。一些州有法律规定，除非医生特别要求配发品牌药，否则必须用通用名药替代品牌药。然而，据医疗经济学家、Payer+Provider Syndicate创始人亚当·鲍威尔称，通用名药的设计旨在使其与品牌药的等效性在80%到125%的范围内——但彼此之间并非如此。因此，一种通用名药可能落在低端，而另一种可能落在高端，两种通用名药之间的差异可能比与品牌药之间的差异更大。从一种通用名药换到另一种通用名药可能会导致药物效果的巨大变化，更不用说其他可能不同的非活性成分了。“在帮助一个人和杀死一个人之间有一个很小的目标，而且由于药物通常按体重给药，因此儿童的目标会缩小，”鲍威尔说。“如果你将治疗指数[范围]非常窄的药物与正确给儿童用药的难度以及两种通用名药之间可能存在的巨大差异结合起来，你可能会得到一个危险的情况。”
内维尔建议家长询问医生，特定处方应该配发品牌药还是通用名药。然而，如果没有更多的数据和更好的标签，儿科医生可能并不总是知道答案。“这要求儿科医生了解每种通用名药与每种商品名药之间的区别，这是一项不可能完成的任务，”内维尔说。“如果你甚至没有关于商品名药的足够数据，那你该怎么办？”