米切尔·戈尔比于 2019 年 8 月 9 日下午 3 点左右在圣地亚哥的巴尔博亚海军医院降生。这个婴儿看起来很健康，他的父母蒂芙尼和赖兰欣喜若狂。但几个小时后，一名护士注意到米切尔看起来昏昏沉沉，从未哭闹，监护仪显示他的身体没有获得足够的氧气。米切尔被紧急送往附近的雷迪儿童医院的新生儿重症监护室，在那里，检查显示氧气没有与血液中的携氧分子血红蛋白结合，他的红细胞正在死亡。他没有吸吮母乳，因此医院插入了饲管。米切尔的医生安排了 CT 和脑部扫描，并检查了传染病——但她无法找出他哪里出了问题。作为最后的手段，她建议对米切尔的基因组进行测序。
雷迪儿童基因组医学研究所斯蒂芬·金斯莫尔实验室的结果在大约 48 小时内出来了。米切尔患有一种罕见的基因突变，称为汤姆斯河血红蛋白，它阻止氧气与胎儿红细胞中的蛋白质结合。这种突变——以 2011 年首次确诊该问题的患者的新泽西州家乡命名——仅影响胎儿血红蛋白；婴儿在几个月内开始制造健康的成人血红蛋白。医生只需要让米切尔活到那时。雷迪新生儿科医生珍妮·卡罗尔说，“拥有他的整个基因组让我们知道治疗的起点”。她和米切尔的医生团队开出了一系列输血处方，婴儿的病情迅速好转。不到一个月，他就足够强壮可以回家了。
对于像米切尔这样患有遗传疾病出生的孩子来说，过去需要数年才能确诊，到那时往往为时已晚。然而，现在，基因测序速度的进步和成本的急剧下降使得筛查数百甚至数千种儿童期发病的遗传疾病成为可能。在过去一年左右的时间里，几十家医院开始提供快速测序新生儿基因组的能力，以帮助诊断出生后不久危及生命的疾病。研究人员正在研究是否应将这种测序作为标准健康筛查的一部分提供给所有新生儿。Sema4 和 BabyGenes 等公司现在正在向父母推销 23andMe 风格的直接面向消费者的测试，仅仅是为了更多地了解他们孩子的健康状况。预计到 2027 年，产前和新生儿基因测序将增长为一个价值 112 亿美元的产业，高于 2018 年的 40 亿美元市场。
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支持者表示，新生儿基因检测可以帮助诊断紧急情况下危及生命的儿童期发病疾病，并可以大大增加所有婴儿出生时筛查的遗传疾病的数量，从而实现更早的诊断和治疗。它还可以告知父母他们可能传给未来孩子的疾病，或者他们自身成人期发病疾病的风险。基因检测可以检测出数百甚至数千种疾病，比目前的足跟血筛查——美国所有新生儿出生时都要接受的筛查——多出一个数量级，或者确认此类测试的结果。
但其他人警告说，基因检测可能弊大于利。它们可能会遗漏足跟血筛查可以检测到的一些疾病，并对其他疾病产生假阳性，从而引起焦虑并导致不必要的后续检测。儿童 DNA 测序也引发了知情同意和基因歧视前景的问题。
无论这些担忧如何，新生儿基因检测已经出现，并且很可能变得越来越普遍。但是，这项技术是否足够先进，能够真正对大多数婴儿有用？家庭和社会是否为这些信息做好准备？
在 20 世纪 60 年代，微生物学家罗伯特·格思里开发了一种苯丙酮尿症 (PKU) 的测试方法，这是一种导致氨基酸苯丙氨酸在体内积聚的遗传疾病。PKU 很容易通过限制苯丙氨酸的饮食来治疗，但如果不进行干预，可能会导致脑损伤和智力障碍。几年之内，美国其他州也要求对新生儿进行格思里测试，随后很快就出现了其他疾病的测试。到 20 世纪 80 年代中期，大多数州都制定了强制性筛查计划。2002 年，联邦政府要求美国医学遗传学学院制定新生儿筛查指南，最终形成了推荐的通用筛查小组，其中包括 35 种核心疾病和 25 种可治疗的次要疾病。现在大多数州都对这些疾病的子集进行检测。
人类已知的遗传疾病大约有 14,000 种，范围从儿童期发病的疾病（如 PKU 和先天性心脏病）到成人期发病的疾病（如亨廷顿病和遗传性癌症）。一些儿童疾病，如 PKU，如果及早发现是可以治疗的。足跟血筛查仅能检测出这些疾病中的极小一部分，因此基因检测具有吸引力。
在 2010 年代初期，美国国家儿童健康与人类发展研究所和美国国家人类基因组研究所启动了一个名为 NSIGHT（新生儿基因组医学和公共卫生测序的缩写）的项目，以探索新生儿 DNA 筛查的风险和益处。雷迪的金斯莫尔领导了 NSIGHT 资助的四个项目之一，该项目探索了快速全基因组测序在疑似患有遗传疾病的危重新生儿中的应用。
标准测序可能需要数周时间，但金斯莫尔的团队使用快速测序方法和将基因组与患者疾病特征进行比较的软件，可以在一两天内获得基因诊断结果。对于这些婴儿来说，几个小时或几天可能是生死攸关或严重残疾的区别。金斯莫尔领导的两项试验中的第一项于 2014 年至 2016 年在堪萨斯城儿童慈善医院进行。第二项试验于 2017 年至 2019 年在雷迪儿童医院进行。在过去一年中，该小组已开始在美国各地 23 家医院提供新生儿测序，加利福尼亚州的立法者已提出联邦立法，以通过医疗补助计划支付危重婴儿的测序费用。截至去年 11 月，金斯莫尔及其同事已对 1,100 多名疑似患有遗传疾病的婴儿进行了测序。其中约三分之一的人获得了确诊疾病的诊断，四分之一的人的现有治疗方案因此发生了改变。
米切尔·戈尔比是在雷迪接受测序的婴儿之一（但不是 NSIGHT 的一部分）。雷迪新生儿科医生卡罗尔说，这些信息“帮助我们更有信心地给他输更多血，并推迟其他检查”。米切尔可能在没有测试和诊断的情况下幸存下来并克服了他的疾病。但在其他情况下，测序很可能挽救了生命。此外，金斯莫尔说，测序可能大大缩短了这些孩子必须经历的诊断奥德赛。
危重婴儿并不是唯一可以从基因检测中受益的人群。另一个 NSIGHT 项目调查了测序是否也可以用于临床环境中筛查没有明显疾病迹象的新生儿。
在这项名为 BabySeq 项目的研究中，布莱根妇女医院的罗伯特·格林、哈佛医学院的艾伦·贝格斯及其同事招募了一些家庭，并将他们随机分配到两组，其中一半家庭对其婴儿的基因组进行测序。他们制定了一份包含约 1,500 个基因的列表，这些基因与儿童期或青春期开始的疾病高度相关，然后将其中一部分基因的信息返回给家庭。目标是进行最全面的测试——查看和发现可能与基因相关的风险。去年一月，该小组报告了 159 名新生儿的测序结果——主要是健康婴儿，但也包括一些新生儿重症监护室的患病婴儿。科学家们发现，健康组中有 9.4% 的人有患上儿童期发病疾病的风险，而这在他们的病史或家族史中是未知的，88% 的人是隐性疾病的携带者。
那么，对于父母来说，这项测试值得吗？一位名叫娜塔莉的母亲要求我们只使用她的名字，以保护她家人的隐私。娜塔莉是一名医生，居住在华盛顿特区。她承认自己对这项测试感到有些紧张。“每当您有机会了解孩子的健康状况时，就会有机会感到焦虑，”她说。但总的来说，她和她的丈夫对这个项目感到满意。“因为他们只关注影响儿童期的基因缺陷，以及只有一些预防措施的疾病，我们觉得它可能有用，”她说。
幸运的是，对她的儿子罗素进行的测试结果没有发现任何儿童期发病的遗传疾病。检查确实表明他可能是高雪氏病（一种隐性代谢紊乱）的携带者，但这种基因的测序特别容易出错，因此他需要进行后续测试以确认。对于其他家庭来说，测序的好处更为明确：一个孩子患有一种疾病——被标准筛查遗漏——导致身体无法回收一种名为生物素的维生素；如果不治疗，这种情况会导致昏迷和死亡，但可以通过补充剂轻松治疗。
尽管 BabySeq 最初只关注儿童期发病的疾病，但研究中发现一名婴儿携带 BRCA2 基因的变异，该基因与乳腺癌和其他癌症的高风险相关，因此研究人员征求了父母的许可，如果他们选择，可以告知他们成人期发病疾病的风险。娜塔莉和她的丈夫选择不接收这些信息，但表示他们会将其留给罗素，如果他想在长大后接受测试。“我们觉得这应该是我们儿子的决定，”娜塔莉说。
由于其复杂性和成本，BabySeq 从未打算成为标准新生儿筛查的可行补充。“我们没有试图在临床实践中提倡这一点，”布莱根妇女医院的格林说。但测序测试不再局限于临床实践。现在有几家公司为新生儿提供直接面向消费者的 DNA 测试。Sema4 公司销售一种售价 379 美元的测试，该公司表示该测试可以筛查 190 多种在 10 岁之前可能发生的遗传疾病，并且可以通过药物、饮食或其他干预措施进行治疗。该公司在测试后约四到六周的遗传咨询会议上向父母提供结果。Sema4 的首席执行官埃里克·沙特说，该测试可以检测出与疾病相关的基因变异，准确率达到 99%。Sema4 只报告外显率大于 80% 的疾病的结果——即具有基因变异的人最终患上该疾病的比例。它还披露有关儿童对某些药物敏感性的信息，尽管美国食品药品监督管理局最近一直在向公司施压，要求它们不要提供此类信息，因为它表示尚未审查这些测试，并且这些测试可能没有临床证据支持。
另一家公司 BabyGenes 提供了一种测试，可以搜索 100 个基因，寻找 72 多种疾病。它以面颊拭子或干血斑测试的形式提供，零售价为 349 美元。
沙特承认，Sema4 不知道它提供的这种测试是否能给患者带来整体益处，尽管他说该公司正在进行研究以找出答案。人们有理由怀疑。这些测试在检测疾病方面的准确性仍然不确定。在加州大学旧金山分校的詹妮弗·帕克、芭芭拉·柯尼希和郭培彦领导的第三个 NSIGHT 项目中，研究人员对新生儿足跟血筛查后留下的干血斑的 DNA 进行了测序（自 20 世纪 80 年代初以来，加利福尼亚州一直保留着所有的血斑）。虽然测序确实检测出了一些标准新生儿筛查小组未检测的遗传疾病，但它遗漏了一些标准筛查检测到的疾病。帕克说，它还标记了很多意义不明的基因变异：“新生儿筛查与您面前有一个患病个体，您试图对其进行诊断的情况截然不同。”
然而，当与标准筛查结合使用时，DNA 检测确实减少了假阳性的数量。帕克认为，当出现异常结果时，测序可以作为标准筛查的附加项，但她认为不应将其用于筛查所有健康婴儿。“我们还没有达到可以充分预测序列价值的程度，以说‘是’或‘否’，这是一种疾病或不是，”她说。
医生和医学伦理学家担心的另一个问题是，基因检测可能会给父母带来不必要的焦虑，担心可能会在晚年出现或永远不会出现的疾病。“当涉及到您孩子的基因信息时，很多人都无法很好地解释结果的含义，”杜克大学法学院法律和哲学教授尼塔·法拉哈尼说，她是遗传学和生物伦理学专家。“如果他们被告知他们的孩子患[某种疾病]的风险高出四倍，但人群风险为 1%，他们该如何对待自己的孩子？”美国已经存在遗传咨询师短缺的问题，因此没有足够的人来帮助父母理解他们孩子的基因结果。
然后是隐私问题。如果孩子的基因信息存储在文件中，谁有权访问它？如果信息公开，可能会导致雇主或保险公司进行歧视。《基因信息非歧视法案》(GINA) 于 2008 年通过，禁止此类歧视。但 GINA 不适用于员工人数少于 15 人的雇主，也不涵盖长期护理、人寿或残疾保险。它也不适用于受雇于军队 Tricare 系统并由其投保的人员，例如赖兰·戈尔比。当他儿子的基因组被测序时，研究人员也获得了对赖兰的基因组进行测序的许可，以确定他是否是罕见血红蛋白疾病的携带者。由于它只在儿童时期表现出来，戈尔比认为进行测试是值得承担可能遭受歧视的风险的。
成本是另一个考虑因素。布莱根妇女医院的格林表示，临床测序的费用仍然在 500 美元到 800 美元左右，而解读费用可能高达 1,000 美元以上。对于负担不起医疗保险的家庭来说，这是遥不可及的。一些专家还担心，基因检测可能会导致大量后续专科检查，这可能会使本已资源紧张的医疗保健系统不堪重负。如果测序最终能够从长远来看节省资金，保险公司可能会承担费用，但这无法保证。
另一个问题是，迄今为止，大多数测序都是在家庭富裕且白人婴儿中进行的，这引起了人们的担忧，即这可能会成为特权阶层的专属领域。种族同质性可能会扭曲结果：在白种人中更常见的疾病可能会在测试小组中过度代表，而在少数族裔中更常见的疾病可能会代表性不足。（新的医疗数据项目旨在解决这种差距 [参见“我们所有人”]。）
加州大学旧金山分校的 NSIGHT 项目包括一个工作组，该工作组调查了其中一些伦理和政策问题，最终形成了纽约州加里森生物伦理学非营利组织黑斯廷斯中心于 2018 年发布的一份报告。报告的结论是，新生儿测序在帮助诊断患病婴儿方面具有许多好处，并且可以扩大符合严格新生儿筛查标准的疾病数量。但作者表示，使用基因组测序代替新生儿筛查“充其量是不成熟的”，直接面向消费者的测序不应用于诊断或筛查目的。
加州大学旧金山分校医学人类学和生物伦理学教授、该报告的合著者之一芭芭拉·柯尼希强调，测序虽然前景广阔，但尚未成熟到可以常规用于筛查健康儿童的程度。“对于健康婴儿来说，这项技术尚未准备好投入黄金时段使用，”柯尼希说。
尽管存在这些担忧，但新生儿测序时代已经来临，并且随着成本下降以及结果变得更加准确和有用，这种做法可能会变得更加普遍。与此同时，必须根据具体情况权衡测序的风险和益处。危重新生儿与明显健康的、容易受到基因检测公司营销影响的忧心忡忡的父母的情况完全不同。
对于米切尔·戈尔比来说，测序当然是值得的。出院两个月后，他一切都很好，体重增加了一倍。他的父母正在适应新的生活，虽然有些睡眠不足，但很高兴能带着他们健康的男婴回家。