“我包含着万千世界，”沃尔特·惠特曼在诗歌《自我之歌》中写道。 惠特曼并非从生物学角度思考，但这句话具有生物学上的共鸣。 最近的研究表明，除了我们每个人体内数万亿个由我们最初的受精卵分裂而来的细胞外，我们还拥有从其他基因不同的个体那里获得的一批细胞。 在子宫内，我们从母亲那里接受了这些细胞的注入。 而怀孕的女性也会收集到发育中的胚胎脱落的一些细胞。
细胞穿过胎盘并不令人惊讶。 毕竟，连接母亲和孩子的组织不是一道无法穿透的屏障。 它更像是一个有选择性的边境口岸，允许胎儿发育所需的物质等通过。 然而，令人Remarkable的是，迁移的细胞能在它们的新宿主体内持续存在到何种程度，它们可以在血液中循环，甚至在各种组织中定居。 一些来自一个人的细胞在另一个人体内相互混合——这种现象被称为微嵌合现象——现在正受到医学研究人员的密切关注，因为最近的研究表明，它可能对健康和疾病都有影响。 更好地了解转移细胞的作用，有朝一日可以让临床医生利用这些“偷渡者”的有益作用，同时限制其破坏性潜力。
惊喜接踵而至
早在60年前，科学家们就从一些线索中了解到母亲的细胞可能会传递给她的胎儿，当时一份报告描述了母亲的皮肤癌细胞转移到胎盘和婴儿的案例。 到20世纪60年代，生物学家开始认识到，正常的母亲血细胞也可以进入胎儿体内。
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表明细胞也向另一个方向流动——从胎儿流向母亲——的数据甚至可以追溯到1893年，当时一位德国病理学家在死于妊娠高血压疾病的妇女的肺部发现了这种转移的迹象。 然而，直到1979年，斯坦福大学医学院的伦纳德·A·赫岑伯格和他的同事发表了一篇具有里程碑意义的论文，报告在怀有男孩的妇女的血液中发现了男性细胞（带有Y染色体的细胞），健康母亲获得胎儿细胞的情况才在人类身上得到充分记录。
尽管有证据表明母亲和胎儿之间存在双向细胞交通，但生物学家在20世纪90年代得知，少量的外来细胞通常能在健康个体中无限期地存活下来时，还是感到惊讶。 早期的母婴传播研究表明，母亲的细胞可以在患有严重联合免疫缺陷症的儿童体内存活，这是一种疾病，患病个体缺乏关键的抗感染细胞。 但科学家们一直认为，这些儿童持续存在的微嵌合现象源于他们的疾病，正常的免疫系统会摧毁儿童体内潜伏的任何母亲细胞。
当我和我的同事在免疫系统正常的成年人身上，包括一位46岁的人身上，发现了母亲细胞时，这种想法发生了改变。 早在几年前，塔夫茨大学的戴安娜·W·比安奇在生下儿子几十年后的妇女体内发现了男性DNA，证明了胎儿细胞同样可以在母亲体内持续存在。 （在许多研究中，研究人员检测妇女体内是否存在男性细胞，并通过测量妇女血液或组织样本中男性DNA的数量来估计这些细胞的数量。）
转移的细胞是如何存活这么久的？ 大多数细胞的寿命有限，然后死亡。 一个例外是干细胞，它可以无限期地分裂，并产生各种专门的细胞类型，例如构成免疫系统或器官组织的细胞。 长期微嵌合现象的发现暗示，最初的移民中有一些是干细胞或相关的后代。 后来的实验支持了这一假设。 我有时会把转移的干细胞或类干细胞想象成撒在全身的种子，最终生根发芽，成为景观的一部分。
我的母亲，我自己
母亲的细胞存在于她的后代体内——称为母体微嵌合现象——可能是一把双刃剑，在某些情况下有害，但在另一些情况下则有益。 从负面来看，母亲的细胞可能导致通常被归类为自身免疫性疾病的疾病，这意味着免疫系统会对身体自身的组织发起攻击。 例如，母亲的细胞似乎在幼年皮肌炎中发挥作用，这是一种主要影响皮肤和肌肉的自身免疫性疾病。 梅奥诊所的安·M·里德在2004年报告的研究表明，从患者血液中分离出的母亲免疫细胞对来自同一患者的其他细胞产生了反应。 因此，里德和她的同事认为，当转移的母亲免疫细胞攻击儿童的组织时，可能会引发这种疾病。
母体微嵌合现象似乎也以不同的方式促进了新生儿狼疮综合征，据信部分原因是某些抗体的破坏性活动，这些抗体从母亲的血液循环进入她发育中的婴儿体内。 这些抗体显然会侵入胎儿组织，从而使新生儿面临各种问题的风险，其中最严重的是危及生命的心脏炎症。
即使受影响婴儿的母亲血液循环中有致病抗体，她们自己通常也很健康，而且后来出生的婴儿通常不受影响。 这种模式使我和我的同事怀疑，虽然抗体在该疾病中很重要，但它们并不是全部。 事实上，当我团队的安妮·M·史蒂文斯检查了死于心力衰竭的新生儿狼疮男孩的心脏组织时，她发现其中含有女性细胞，我们推测这些细胞来自母亲。 在死于其他原因的胎儿中，这种细胞要么不存在，要么很少见。 超过80%的母亲细胞产生蛋白质，表明它们不是循环血细胞，而是心肌的组成部分。
这些在2003年报告的观察结果表明，新生儿狼疮中的免疫攻击可能针对胎儿体内母体来源的心肌细胞。 这些发现也为以下观点提供了证据：从母亲转移到胎儿的细胞是干细胞或相关细胞，因为受影响后代体内的细胞显然已经分化并整合到心脏中。 此外，这些结果还补充了其他发现，表明一些被认为是自身免疫性疾病的疾病，实际上可能是当宿主免疫系统对在这些组织中安家的后天获得的细胞产生不良反应时发生的，而不是对自身组织产生不良反应。
然而，其他工作表明，在某些情况下，分化和整合可能不会招致免疫攻击；相反，整合到组织中的细胞可能有助于修复受损器官。 2002年，我和我的同事开始调查母体微嵌合现象是否在1型（胰岛素依赖型）糖尿病中发挥作用。 这种自身免疫性疾病主要侵袭儿童和年轻人，会抹去胰腺中的β细胞（胰岛素生产者）。 我们假设在怀孕期间，母亲的细胞可能会嵌入胎儿的胰腺中，分化成β细胞，并在以后成为免疫攻击的目标。
我们只对了一半。 我们确实发现，在1型糖尿病患者的血液中，母体微嵌合现象比他们的未患病兄弟姐妹或不相关的健康个体更常见，数量也更多。 而且我们在从尸检中获得的糖尿病患者的胰腺中发现了母亲的胰岛素生产细胞。 但随后我们感到惊讶：我们也在非糖尿病患者的胰腺中发现了母亲的胰岛素生产细胞，而且我们没有看到任何证据表明这些细胞是糖尿病患者免疫攻击的目标。 相反，我们的结果支持以下结论：糖尿病患者胰腺中的母亲细胞试图再生患病器官。 去年发表的这一发现表明，如果能找到一种方法来诱导非自身细胞增殖和分化，从而修复受损组织，那么微嵌合现象有一天可能会被用于治疗。
来自婴儿的混合祝福
与母体微嵌合现象一样，胎儿微嵌合现象——胎儿细胞存在于母亲体内——似乎也是一种杰基尔和海德式的现象。 我在20世纪90年代中期发现了不受欢迎的一面。 甚至在我的团队发现健康的个体体内存在长期存在的母体微嵌合现象之前，我就对CellPro（当时在西雅图的一家生物技术公司）的杰夫·霍尔的一个观察结果感到震惊，他当时正在从事产前诊断工作。 1994年一个晚上，我在一次电话交谈中得知，他实验室的一位技术员在生下儿子整整一年后，血液中仍被发现有胎儿细胞。 这次谈话让我开始思考，无限期地携带来自自己孩子的细胞可能会产生什么后果。 这些想法让我开始思考，通常被视为自身免疫性疾病的疾病是否有时可能涉及母亲自身细胞与从胎儿那里获得的细胞之间的相互作用。
这个想法太令人兴奋了，我忍不住要与人分享，在1996年的一篇假设性论文中，我列出了一系列来自非常不同的医学领域的观察结果，这些观察结果让我开始质疑自身免疫性疾病的传统图景。 首先，大多数此类疾病影响女性多于男性，并且通常在40岁、50岁和60岁的女性中发病——在许多女性怀孕之后，并且通常在周期性激素波动可能成为罪魁祸首的时候之后。 如果来自胎儿的长期存在的细胞发挥作用，人们会期望看到这些疾病最常发生在女性和那些已经过了生育年龄的女性身上。
第二条思路来自移植领域。 移植外科医生通常会尝试对供体和受体进行基因“匹配”；也就是说，他们试图确保供体细胞表面的某些分子——称为人类白细胞抗原，或HLA——与受体细胞表面的分子非常相似或相同。 如果供体的HLA差异很大，受体的免疫系统会排斥移植物，将其摧毁，就像它是病原体一样。 相反，如果来自非完全匹配的供体的细胞设法存活下来，移植可能会引发一种称为移植物抗宿主病的疾病。 在这种情况下，捐赠器官中的免疫细胞会攻击受体的组织。 这种反应会导致皮肤硬化、肠道内壁破坏，最终损害肺部。
这一系列症状看起来很像硬皮病患者的情况，硬皮病被认为是自身免疫性疾病。 这种相似性让我想到，母亲体内的胎儿细胞可能是导致女性硬皮病过程不可或缺的一部分。 因此，我向比安奇提议，我们的实验室合作研究这个想法。 我们决定关注男性母亲，因为相对容易证明女性细胞海洋中存在少量男性细胞：我们可以从患有硬皮病的妇女和健康妇女身上采集血液或组织样本，并寻找Y染色体DNA。
在我们的研究中，这是第一个研究自身免疫性疾病中微嵌合现象的研究，我们发现了养子胎儿细胞参与硬皮病的证据。 作为一个群体，患有这种疾病的患者血液中的胎儿微嵌合现象水平高于健康个体。 在其他研究中，我们的团队——以及托马斯·杰斐逊大学的塞尔吉奥·A·希门尼斯的团队——分别在皮肤和其他受疾病影响的组织中发现了胎儿微嵌合现象。
我们还做出了另一个有趣的发现，这与HLA的某个子集有关，称为II类。 患有硬皮病的妇女体内胎儿细胞上的HLA II类往往比通常情况更类似于母亲的II类。 （由于胎儿从父亲那里继承了一半的基因，因此高达一半的孩子的HLA基因，以及一半的HLA分子，可能与母亲的不同。） 我们对这种模式的解释听起来可能违反直觉，但我们认为，携带HLA与母亲自身HLA明显不同的胎儿细胞不太可能成为问题，因为母亲的免疫系统会很容易“看到”这些细胞是外来的，并将它们清除。 但是，在HLA方面看起来非常相似的细胞很可能溜过母亲的第一道免疫防线，而不被识别。
稍后可能会以几种方式出现问题。 例如，如果某种原因导致母亲的免疫系统意识到入侵者的存在，那么试图清除这些细胞可能会对母亲自身的组织造成附带损害，甚至可能引发自身免疫攻击。 或者，伪装者可能会干扰母亲正常免疫系统的一部分微妙的制衡机制。
由于这个研究领域非常新，目前尚无人知晓为什么母亲的免疫系统自怀孕以来一直与之共存的胎儿细胞会在几十年后突然被视为不受欢迎的“外星人”，也不知道母亲的身体最初是如何容忍这些入侵者的。 这些有趣的问题将在下一阶段的研究中得到解答。
怀孕带来缓解
与母体微嵌合现象一样，胎儿类型可能既有好的影响，也有坏的影响。 它可能在哪些方面有益？ 理论上，从婴儿那里获得的免疫细胞可能会对母亲免疫系统难以处理的致病生物产生强烈反应；在这种情况下，胎儿细胞可能有助于增强母亲的免疫反应。 它们也可能修复一些组织。 虽然胎儿细胞转移到母亲体内可能会导致某些自身免疫性疾病，但我们有一些间接证据表明，它实际上可以使患有至少一种自身免疫性疾病的女性受益：类风湿性关节炎，其特征是慢性、通常是疼痛的关节炎症。
70年前，美国诺贝尔奖得主菲利普·S·亨奇观察到，类风湿性关节炎通常在怀孕期间好转——有时甚至完全消失——然后在分娩后几个月内复发。 起初，医生们求助于激素，尤其是皮质醇，皮质醇在怀孕期间会增加一倍或两倍。 但激素不能完全解释这种现象，因为一些皮质醇水平低的妇女病情有所缓解，而另一些皮质醇水平高的妇女则没有。
由于怀孕会挑战免疫系统（毕竟孩子在基因上是半外来的），我和我的同事们寻求对这种疾病的缓解和后来的复发进行免疫学解释。 我们在1993年发现，当孩子的HLA II类与母亲的差异很大时，怀孕期间类风湿性关节炎的改善更可能发生。 这一发现表明，母亲和孩子之间II类HLA的差异可能在某种程度上解释怀孕期间的改善。 后来，我们发现母亲血液中胎儿微嵌合现象水平越高，怀孕期间关节炎症状的减轻就越明显，而水平骤降则与产后关节炎的典型发作相关。 我们尚不清楚为什么更多的胎儿微嵌合现象或更大的HLA II类差异会导致孕妇类风湿性关节炎更明显的改善。
到目前为止，研究人员已在患有多种疾病的母亲的甲状腺、肠道和肝脏等器官中检测到胎儿微嵌合现象。 一些细胞显示出它们所居住组织的特征。 胎儿微嵌合现象也在母亲的循环免疫细胞中得到证实。 这些胎儿细胞是有益还是有害，可能因人而异或因情况而异。
“自我”的新视角
总的来说，微嵌合现象似乎会以多种方式影响身体。 例如，转移的免疫细胞可能会对身体组织发起攻击，这可能发生在幼年皮肌炎中。 或者，分化成身体组织的养子细胞可能会引起宿主免疫系统的攻击，正如我们认为在硬皮病和新生儿狼疮中发生的那样。 另一种可能性是，偷渡细胞可以被部署为救援队，前往遭受损害的身体组织，以帮助再生和恢复功能，这似乎是1型糖尿病的情况。
每种情况都提出了考虑新的治疗策略的可能性。 如果获得的细胞是攻击者，则可以有选择地精确定位以进行移除或抑制。 如果它们是攻击目标，则可以开发诱导免疫系统容忍它们的策略。 如果它们可以帮助再生受损组织，则可以刺激它们来缓解以组织破坏为特征的疾病。
虽然只有女性才会受到胎儿微嵌合现象的影响，但任何人，包括男性、儿童和从未怀孕的女性，都可能携带来自母亲的细胞。 由于母体微嵌合现象在发育过程中（当胎儿的免疫系统正在形成时）建立，而胎儿微嵌合现象发生在母亲的免疫系统成熟时，这两种过程对“自我”的贡献可能不同——就像在一个国家形成时到达的移民与后来到达的移民的同化方式可能不同一样。 我们对这些差异了解甚少。 我们对另一个有趣的领域也知之甚少：女性是否会因携带来自几代人的细胞（包括来自她们自己的母亲和来自她们一个或多个孩子的细胞）而面临独特的后果。
母亲的细胞可以出现在她的成年后代身上，以及胎儿细胞可以出现在曾经怀孕的妇女身上这一发现，预示着微嵌合现象作为生物学中的一个重要新主题的出现。 这项工作也挑战了免疫学中传统的自我观念。 我们和该领域其他人的发现支持重新定义“自我”，这种重新定义接受了自然获得的微嵌合现象，这种现象可能始终伴随着我们——从生命的最早时刻一直到成年。 最近关于小鼠大脑中母体和胎儿微嵌合现象的报告也发人深省。 这些发现提出了一系列有趣的问题——其中包括，母亲细胞是否会影响大脑发育，胎儿微嵌合现象是否可以用于治疗神经退行性疾病，以及如果我们的大脑并非完全属于我们自己，那么是什么构成了我们的心理自我？