对于超过 3 亿偏头痛患者来说，描述这种令人衰弱的头痛的剧烈、搏动性疼痛是多余的。对于那些没有经历过的人来说，最接近的类似体验可能是严重的高原反应：恶心、对光线高度敏感以及剧烈到卧床不起的头痛。“没有人死于偏头痛，这对于身处发作深渊的人来说，似乎是一种模棱两可的祝福，”琼·狄迪恩在她 1979 年的散文《在床上》中写道，该散文收录于她的文集《白色相册》中。
历史记录表明，这种疾病至少已经伴随我们 7000 年了，但它仍然是最被误解、最难识别和治疗最不足的医学疾病之一。的确，许多人不会因其痛苦寻求医疗护理，很可能是因为他们认为医生对此无能为力，或者会直接对他们表示怀疑和敌意。狄迪恩在近三十年前写了《在床上》，但一些医生至今仍然像当时一样不屑一顾：“因为我没有脑肿瘤，没有眼睛疲劳，没有高血压，我身体根本没有任何问题：我只是得了偏头痛，而偏头痛，正如所有没有偏头痛的人都知道的那样，是想象出来的。”
偏头痛终于开始得到应有的关注。部分原因是流行病学研究揭示了这些头痛有多么普遍和多么使人丧失能力：世界卫生组织的一份报告将偏头痛描述为四种最致残的慢性疾病之一。另一个担忧来自人们认识到，这种头痛及其后果每年给美国经济造成 170 亿美元的损失，包括工作损失、伤残赔偿和医疗保健费用。但日益增长的兴趣主要来自遗传学、脑成像和分子生物学的新发现。尽管性质截然不同，但这些发现似乎趋于一致并相互加强，使研究人员充满希望，他们可以彻底弄清偏头痛的原因，并开发出改进的疗法来预防或阻止偏头痛的发作。
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蒸汽的上升
任何对偏头痛的合理解释都需要解释一系列广泛而多样的症状。发作的频率、持续时间、体验和诱因差异很大。患者平均每月发作一到两次，每次持续一天。但 10% 的人每周发作，20% 的人发作两到三天，高达 14% 的人每月发作超过 15 天。疼痛通常只袭击头部的一侧，但并非总是如此。易患偏头痛的人群，其偏头痛可能由各种事件引发，以至于似乎无法避免；酒精、脱水、体力消耗、月经、情绪压力、天气变化、季节变化、过敏、睡眠不足、饥饿、海拔和荧光灯都被认为是诱因。偏头痛发生在所有年龄段和性别的人群中，但 15 至 55 岁之间的女性受影响尤为严重——三分之二的病例发生在这个人群中。
多年来，医生们提出了许多偏头痛发生的原因。古希腊的盖伦将偏头痛归因于从肝脏上升到头部的蒸汽或体液。盖伦对半头痛（一种影响头部大约一半的疼痛疾病）的描述确实是我们今天所说的偏头痛：旧词“半头痛”最终演变成 “megrim”，最终变成 “migraine”（偏头痛）。
17 世纪，血液流动取代体液成为罪魁祸首，这种血管假说一直占据主导地位，直到 20 世纪 80 年代才出现少数例外。基于包括纽约长老会医院的哈罗德·G·沃尔夫在内的几位医生的观察和推断，人们普遍接受的观点是，偏头痛疼痛源于脑血管的扩张和拉伸，导致疼痛信号神经元的激活。沃尔夫认为，头痛之前是由于这些相同血管的收缩而导致的血流量下降。
来自脑部扫描的新鲜观察结果改变了对血管变化的理解。事实证明，在许多情况下，疼痛并非由血流量减少引起，而是由血流量增加引起——增加约 300%。然而，在头痛期间，血流量并未增加；事实上，血液循环看起来正常甚至减少。不仅对血流量的具体理解发生了变化，而且对偏头痛根源的普遍看法也发生了变化。现在人们认为偏头痛源于神经系统疾病——而且很可能源于该系统最古老的部分，即脑干。
先兆的起源
这种新的见解主要来自对偏头痛的两个方面的研究：先兆（在 30% 的患者中先于疼痛出现）和头痛本身。“先兆”一词已使用了近 2000 年，用来描述一些癫痫发作前立即出现的感官幻觉；大约 100 年来，它也被用来描述许多偏头痛的发作。（癫痫可能发生在偏头痛患者身上，反之亦然；其原因正在调查中。）最常见的先兆形式是视觉幻觉，表现为明亮的星星、火花、闪光、闪电或几何图案，通常伴随出现与原始明亮图像形状相同的黑点。对于某些人来说，先兆可能包括身体一侧的刺痛感或虚弱感，或两者兼有，以及言语障碍。通常先兆先于头痛，但它也可能在疼痛开始后开始并持续贯穿整个疼痛过程。
先兆似乎源于皮层扩散性抑制——19 世纪医生爱德华·列文在著作中预期的偏头痛病因的一种“脑风暴”。尽管生物学家阿里斯蒂德斯·莱昂在 1944 年首次在动物身上报道了这种现象，但直到最近才在实验上将其与偏头痛联系起来。用更专业的术语来说，皮层扩散性抑制是一种强烈的神经细胞活动波，它会扩散到异常大片的皮层（大脑的沟壑状外层），尤其是控制视觉的区域。这种过度兴奋阶段之后是广泛且相对持久的神经元抑制波。在抑制阶段，神经元处于“假死状态”，在此期间它们无法被兴奋。
神经元活动受钠、钾和钙离子通过通道和泵在神经细胞膜上精心同步流动的控制。泵使静息细胞保持高钾、低钠和低钙状态。当钠和钙通过打开的通道向内流动使膜去极化时（即当细胞内部相对于外部变为正电荷时），神经元“放电”，释放神经递质。正常情况下，细胞随后会短暂地超极化：通过允许钾离子冲出，它们在内部相对于外部变得强烈负电。超极化关闭钠和钙通道，并在放电后不久使神经元恢复到静息状态。但是神经元在强烈刺激后可能会长时间保持过度超极化或抑制状态。
以过度兴奋为特征的阶段之后是抑制，皮层扩散性抑制可以解释已记录到的在偏头痛疼痛发作前发生的血流量变化。当神经元活跃并放电时，它们需要大量的能量，因此也需要大量的血液——这正是研究人员在经历先兆的患者的脑部扫描中看到的。但在之后，在抑制期间，安静的神经元需要的血液较少。
其他各种观察结果支持皮层扩散性抑制是先兆的基础这一观点。当通过先进的成像技术记录时，去极化波的时间与先兆的描述完美吻合。电波以每分钟两到三毫米的速度穿过皮层，伴随先兆的视觉幻觉正是由激活以该速度在皮层区域扩散而产生的。先兆可能带来的感觉套件——视觉、感觉、运动——表明，随着“风暴”穿过皮层区域，相应区域会依次受到影响。患者在明亮的幻觉后体验到的黑点与刚刚经历过过度兴奋的视觉皮层区域的神经元抑制相一致。
遗传研究为解释为什么皮层扩散性抑制发生在某些偏头痛患者身上提供了一个线索。几乎所有偏头痛都被认为是常见的复杂多基因疾病——与糖尿病、癌症、自闭症、高血压和许多其他疾病一样。此类疾病具有家族性。同卵双胞胎比异卵双胞胎更可能同时患有偏头痛，这表明存在很强的遗传成分。但该疾病显然不是由单一基因突变引起的；相反，一个人显然是通过遗传多个基因的突变而变得易感，每个突变可能只做出很小的贡献。非遗传成分也在起作用，因为即使是同卵双胞胎也可能在疾病方面“不一致”：有时一个双胞胎会患偏头痛，而另一个则不会。
研究人员不知道哪些基因会增加普通人群对偏头痛及其先兆的易感性，但对受一种罕见疾病（称为家族性偏瘫性偏头痛）影响的人群的研究表明，神经元离子通道和泵的缺陷会导致这些患者出现先兆和疼痛。值得注意的是，已证明有三个基因携带突变，这些突变本身就足以引起该疾病——而且这三个基因都编码神经元离子通道和泵。更重要的是，这些基因因突变而发生改变，这些突变增加了神经细胞的兴奋性，可能是通过改变编码的离子通道和泵的特性来实现的。这些发现有力地支持了偏头痛可能是一种通道病（一种新近认识到的疾病类型），它是由离子转运系统紊乱引起的——已知是心律失常和癫痫发作等疾病的病因。
尚不清楚功能失调的离子泵和通道是否是产生先兆的唯一手段。也不清楚常见形式的偏头痛是否涉及与家族性偏瘫性偏头痛相关的三个基因的扰动。但遗传方面的见解仍然非常令人兴奋，因为它们暗示了皮层扩散性抑制与离子通道问题之间的关系，这种关系可能对设计新药至关重要。
从先兆到疼痛
在研究人员在理解先兆与皮层扩散性抑制之间的关系方面取得进展的同时，他们也在探索偏头痛疼痛的来源——这种头痛发生在有先兆和没有先兆的人身上。疼痛本身的直接来源是显而易见的。尽管大脑的大部分区域不会记录或传递疼痛信号，但一个称为三叉神经系统的神经网络会。这些神经元将疼痛信号从包围大脑的膜（称为脑膜）以及为脑膜注入血液的血管传递过来。疼痛通过三叉神经网络传递到脑干中称为三叉神经核的区域，并从那里通过丘脑传递到感觉皮层，感觉皮层参与我们对疼痛和其他感觉的意识。然而，是什么首先激活偏头痛中的三叉神经，目前仍在争论之中。基本上有两种思想流派。
一些研究人员认为，皮层扩散性抑制直接刺激三叉神经。当过度兴奋波穿过皮层时，它会引起神经递质（如谷氨酸和一氧化氮）以及离子的释放。这些化学物质充当信使，诱导三叉神经传递疼痛信号。研究人员在动物身上观察到，皮层扩散性抑制确实以这种方式激活三叉神经。
这种疼痛通路甚至可以解释那些没有先兆的患者身上发生的情况。根据这种观点，皮层扩散性抑制可能发生在皮层区域，这些区域的激活在疼痛发作前不会产生明显的症状。或者，扩散性抑制可能发生在某些人的皮层下区域并刺激三叉神经。在这种情况下，尽管患者可能没有先兆，但基本生理学与有先兆的患者相同。良好的证据支持这一假设。可以在实验动物的皮层下区域诱发扩散性抑制。
此外，反映伴有先兆的偏头痛患者皮层兴奋和随后的抑制阶段的脑血流变化，也在没有先兆的偏头痛患者身上观察到；这些患者也表现出血流量的大幅增加，随后是正常或减少的血流量。这一发现提高了这样一种可能性，即皮层扩散性抑制是偏头痛的基础，但仅在某些情况下，它才会引起被认为是先兆的视觉症状。相反，该过程可能会产生不太明显的症状，如疲劳或注意力不集中。这一发现也可能解释了为什么许多经历过先兆的人有时会经历没有先兆的发作。
其他研究人员认为，偏头痛疼痛的根源不在于皮层或皮层下扩散性抑制，而在于脑干——来往于身体和大脑的信息总站。它也是警觉性、光线和噪音感知、脑血流、呼吸、睡眠-觉醒周期、心血管功能以及如前所述的疼痛敏感性的控制中心。
正电子发射断层扫描显示，脑干中的三个细胞簇或核——蓝斑核、缝际核和导水管周围灰质——在偏头痛期间和之后处于活动状态。根据这一假设，这些核的异常活动可能以两种方式诱发疼痛。这些核通常会抑制三叉神经核内的三叉神经元，实际上是持续地说“不要放电”。这些核的失常可能会损害这种能力，从而使三叉神经元即使在脑膜没有发送疼痛信号时也会放电。在这种情况下，三叉神经核会在没有来自脑膜或血管的传入疼痛信号的情况下，将疼痛信息传递到感觉皮层。这三个核也可能引发扩散性抑制。
研究人员指出，如果要改变脑干的一部分以引起偏头痛的其他症状，包括先兆，那么需要改变的地方就是这三个核。它们最重要的功能之一是控制到达感觉皮层的感觉信息流，如光线、噪音、气味和疼痛。因此，这些细胞簇的偶尔功能障碍可以解释为什么偏头痛患者可能对光线、声音和气味敏感。
此外，这些细胞的活动受到个体行为和情绪状态的调节——这些因素会引发偏头痛。这些脑干区域仅接收来自皮层的两个区域的输入，即边缘皮层和副边缘皮层，这些区域调节唤醒、注意力和情绪。通过与脑干的连接，边缘皮层会影响皮层其余部分的功能——这一事实可能解释了情绪和心理压力如何催化偏头痛，为什么情绪在偏头痛期间会波动，以及为什么偏头痛与抑郁症和焦虑症之间存在关联，这两种疾病在偏头痛患者中比在其他人中更常见。
最后，缝际核神经元的自发性、起搏器样活动——对于调节疼痛通路、昼夜节律和睡眠-觉醒周期至关重要——取决于该区域神经元中离子通道的完美运作以及神经元向其他大脑区域释放神经递质去甲肾上腺素和血清素。这种神经传递可能是一种在偏头痛中受到扰乱的古老机制：在秀丽隐杆线虫Caenorhabditis elegans中的实验表明，与家族性偏瘫性偏头痛中突变的基因非常相似的两个基因是血清素释放的关键调节因子。这一发现开启了这样一种可能性，即离子通道的突变可能导致这些脑干区域的异常功能，并可能因此导致它们影响的皮层区域的过度兴奋。
然后问题就变成了，疼痛通常是源于皮层神经元的内在过度兴奋性（导致皮层扩散性抑制、脑膜三叉神经疼痛纤维的激活以及偏头痛的疼痛）吗？还是脑干活动中的某些故障引发了疼痛（通过直接使三叉神经元自发活动或通过促进皮层扩散性抑制，或两者兼而有之）？后一种情况对一些研究人员来说更具说服力，因为脑干对我们如此多方面的体验施加的关键控制可以解释偏头痛的各种症状。
未来可能如何
目前，只有少数几种药物可以预防偏头痛。所有这些药物都是为其他疾病开发的，包括高血压、抑郁症和癫痫。由于它们并非专门针对偏头痛，因此它们仅对 50% 的患者有效——并且在这些患者中，仅在 50% 的时间内有效——并且会引起一系列副作用，其中一些可能很严重，这也就不足为奇了。
最近对抗高血压、抗癫痫和抗抑郁药物机制的研究表明，它们的作用之一是抑制皮层扩散性抑制。因此，这些药物预防伴有和不伴有先兆的偏头痛的能力支持了这样一种思想流派，即皮层扩散性抑制有助于两种类型的发作。研究人员以这一观察结果为起点，提出了专门抑制皮层扩散性抑制的新型药物。这些药物目前正在伴有和不伴有先兆的偏头痛患者中进行测试。它们通过阻止间隙连接（一种离子通道形式）打开来发挥作用，从而阻止钙在脑细胞之间流动。
在发作期间使用的药物与预防性药物一样存在问题。曲普坦类药物——该类药物的名称——会收缩全身血管，包括冠状动脉，严重限制了它们的使用。这些疗法的开发是基于血管扩张引起疼痛的错误观点，因此认为必须收缩血管才能减轻疼痛。
现在看来，曲普坦类药物通过中断来自三叉神经（向三叉神经核输入信号）的信使分子（特别是降钙素基因相关肽）的释放来缓解偏头痛。这种中断阻止了这些三叉神经与脑干的疼痛传递神经元网络进行通信。曲普坦类药物也可能通过在丘脑和导水管周围灰质中发挥作用来阻止这种通信。
对曲普坦类药物活动的新理解为药物开发开辟了可能性，包括关注降钙素基因相关肽。几种阻断该疼痛产生神经递质作用的药物正在进行临床试验，而且它们似乎不会收缩动脉。此外，研究人员正在设计针对其他三叉神经递质（如谷氨酸和一氧化氮）的疗法，以进一步努力中断支配脑膜的三叉神经与脑干中的三叉神经核之间的通信。这些化合物将是首批专门设计用于通过靶向神经元而不收缩血管来对抗偏头痛发作的药物。
研究人员还研究了非药物方法。例如，一种发射短暂磁刺激脉冲的手持设备正在评估中，用于治疗伴有和不伴有先兆的偏头痛。其前提是，这种称为经颅磁刺激或 TMS 的技术可能中断皮层扩散性抑制，并可能防止疼痛的发生或进展。
对于数百万人来说，这些发展标志着一项突破——不仅在一切顺利的情况下可以缓解疼痛方面，而且在对偏头痛的态度方面也是如此。科学家和医生终于开始将偏头痛视为一个复杂的、生物学上引人入胜的过程，并认识到其强大的致残作用。这种疾病不再是“想象出来”的了。
