在过去的三十年里，全球哮喘发病率一直在飙升，长期以来，研究人员认为他们很清楚是什么可能助长了这种增长：我们生活的世界有点太干净了。根据这种被称为卫生假说的概念，幼儿时期接触传染性病原体会对免疫系统进行编程，使其针对致病病毒、细菌和寄生虫产生不同的高效防御。更好的卫生条件剥夺了免疫系统的这种训练，因此，由于原因尚不清楚，身体会猛扑向无害的颗粒（如灰尘和豚草），仿佛它们是致命的威胁。由此产生的过敏反应导致了哮喘的经典症状：气道的慢性炎症或肿胀以及这些通道的急性痉挛。
或者说，这就是当时的思维方式。尽管大量数据支持过敏的卫生假说，但哮喘的情况并非如此。与预期相反，哮喘发病率在美国并非特别干净的城市地区激增。此外，发达国家哮喘发病率的大幅增加直到 20 世纪 80 年代才开始——那时远在世界较富裕地区的总体卫生条件改善之后。一些研究开始表明，早期儿童的呼吸道感染不仅不能保护儿童免受哮喘侵害，实际上还可能是哮喘的危险因素。
卫生假说作为对哮喘发病率惊人跳跃的普遍解释的崩溃，使医生和科学家们意识到一个新的现实：哮喘是一种比任何人真正意识到的复杂得多的疾病。事实上，它甚至可能不是单一的疾病。现在的研究表明，只有一半的哮喘病例具有过敏成分。
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预防和治疗意义重大。例如，如果过敏在许多人中不是哮喘的根本原因，那么对于这些人来说，另一种治疗组合可能更有效。为了找出哮喘的病因（或多种病因）并妥善治疗日益增多的人群——上次统计全球有 3 亿人受到影响——科学家们将不得不掌握其各种形式的生物学。
平衡
卫生假说最初由英国流行病学家 David P. Strachan 于 1989 年在研究花粉热时提出。他注意到，一个家庭中的孩子越多，花粉热和湿疹（一种过敏性皮肤病）的发病率就越低。大家庭中的孩子比兄弟姐妹少的孩子更容易交换感冒和其他感染。难道是大家庭的孩子更多地接触来自兄弟姐妹的病原体，从而保护他们免受过敏的侵害吗？
同年，慕尼黑大学的流行病学家 Erika von Mutius 正在调查空气污染对当时东德和西德哮喘的影响。她震惊地发现，来自较脏的东德的儿童，哮喘发病率大大低于生活在更清洁、更现代的西德的同龄人。与西德儿童不同，东德儿童在日托中心花费了更多时间，因此可能接触到更多的病毒和细菌。“这太令人震惊了，”她回忆说，并导致了“思维方式的重大转变”。
这些发现引发了科学家之间的激烈辩论。不卫生的生活方式中有什么可以预防哮喘？在随后的几十年中，更流行的解释之一涉及参与身体对大多数病毒和细菌反应的免疫细胞与参与对大多数寄生虫和过敏原反应的免疫细胞之间的平衡。这两组细胞产生相互抑制的化学物质。儿童早期接触细菌和病毒会导致感染相关细胞变得活跃，从而抑制过敏和寄生虫相关细胞。如果没有这种相互作用，过敏相关细胞后来会变得过度反应，启动过敏连锁反应，最终变成慢性病，并导致气道收缩、哮喘性痉挛和呼吸困难。
不便的事实
只有一个问题。随着更多数据的出现，它们未能像卫生假说那样讲述相同的故事。拉丁美洲感染率据称具有保护作用的儿童的哮喘发病率甚至高于西欧儿童。芝加哥和纽约的市中心儿童的哮喘发病率非常高，尽管生活不卫生。而且，哮喘发病率在清洁历史非常相似的国家之间也存在差异——这表明其中有更多因素。例如，根据一项国际研究，到 2004 年，瑞典的哮喘病例已增加到 10%，而英国的病例已飙升至 20%。
此外，研究表明，哮喘与过敏之间的关系根本不是直截了当的。一些哮喘病例确实是由过敏引起的，尽管过去十年研究人员的共识是，这种联系可能不像卫生假说所暗示的那么明确。必须涉及其他免疫调节层。荷兰莱顿大学的寄生虫学家 Maria Yazdanbakhsh 表明，感染寄生虫的人的过敏相关免疫细胞水平非常高，但哮喘发病率非常低，至少在这些病例中，这反驳了过敏与哮喘之间的直接联系。
更重要的是，伦敦卫生与热带医学院的 Neil Pearce 于 1999 年对哮喘研究进行了一项里程碑式的回顾，结果表明，至少一半的普通人群哮喘病例与过敏反应根本没有联系。这些病例永远无法用卫生假说来解释。
事实上，卫生假说认为可以保护人们免受过敏性哮喘影响的相同因素可能会导致他们患上非过敏性哮喘。伦敦卫生与热带医学院的 Laura Rodrigues 说：“我们认为，正如卫生假说所预言的那样，脏污可以预防过敏性哮喘，但会增加患非过敏性哮喘的风险。”她在拉丁美洲研究哮喘。空气中的污染物会刺激气道并引起炎症，从而导致呼吸受限。威斯康星大学麦迪逊分校研究感冒和哮喘的儿科医生 James E. Gern 说，儿童时期的感冒，卫生假说认为可能有助于预防哮喘的发生，实际上可能是哮喘的危险因素，尤其是当感冒严重时。“早期感染是哮喘风险的指标，而不是任何形式的保护，”他说。
除了卫生假说之外，还有什么可以解释哮喘发病率的上升？其他建议的病因包括久坐不动的生活方式的兴起，这可能会影响肺部力量，以及肥胖的增加，这会增加全身炎症。对卫生假说的一种修改，侧重于生活在体内和体表（在肠道、气道或皮肤上）的正常非致病细菌的变化，是有希望的。冯·穆蒂乌斯和其他人的研究表明，生活在饲养牛或猪的农场并饮用生牛奶的儿童几乎从不患哮喘，无论是过敏性哮喘还是其他类型的哮喘。据推测，由于孩子们喝了未经高温消毒的牛奶并接触了牲畜，因此他们气道中的正常细菌菌株与城市儿童体内的菌株不同，这些菌株在某种程度上更具保护作用。
但对于哮喘发病率为何上升的问题，皮尔斯、冯·穆蒂乌斯、罗德里格斯和许多其他人的简短回答是：“我们不知道。”皮尔斯尤其想知道，普遍的现代化或西化是否可能起作用。“西化在某种程度上意味着人们的免疫系统以不同的方式运作，”他说。“但我们不知道机制是什么。”
要了解发病率攀升的真正根本原因，需要更好地区分各种可能的哮喘类型。美国国立卫生研究院支持的主要哮喘研究网络已开始记录数千人症状和治疗的详细信息。随着结果的收集和分析，研究人员希望确定具有不同病因并对不同治疗方法有反应的哮喘病例群。威斯康星大学医学院和公共卫生学院的 William W. Busse 说，希望“如果你带着这些哮喘特征来就诊，我们可以预测预后会怎样，以及对你来说最有效的治疗方法是什么”，他也是其中一个网络的一员。
要充分了解微生物暴露、生活方式改变或肥胖流行病在解释哮喘发病率持续上升方面哪个更重要，还需要数年时间。但有一点是明确的：卫生假说仅仅是一个开始。