近40年来，我一直从一个不寻常的角度研究对抗癌症。最初接受工程师培训的我，将肿瘤部分视为一项物理学挑战，并提出疑问：它们的结构特征如何促进其生长并阻止抗癌药物有效发挥作用？
例如，二十多年前，我和我的同事们，当时在卡内基梅隆大学，揭示了肿瘤血管中的结构异常会干扰药物向肿块中恶性细胞的输送。这些血管往往过于弯曲和多孔，多孔性导致血液中的液体和药物在血液进入肿块时渗出。然后，液体施加向外的压力，导致液体和药物分子从肿瘤渗出到周围组织中。我们后来表明，降低渗漏性也可以降低这种所谓的间质液压力，并改善肿瘤中药物的分布，从而增强对旨在攻击癌细胞的各种治疗的反应。
最近，我们的研究表明，液体压力并非唯一在起作用的令人不安的物理力。肿瘤是恶性细胞、非恶性细胞以及血管和淋巴管的混合物，所有这些都嵌入在称为细胞外基质的纤维状物质中。固体——基质和细胞——会挤压淋巴管和血管。这种压缩，物理学家和工程师称之为固体应力，可能会减少或阻止肿瘤许多部位的血液流动，这反过来又会减少药物输送，并为促进癌症进展创造条件。与此同时，基质——在肿瘤中异常僵硬，并且在某些癌症中比其他癌症中更丰富——可以直接阻碍抗癌药物在肿块中的扩散。
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了解肿瘤基质所起的令人担忧的作用后，我和我的同事们最近一直在寻找减少它的方法。我们现在找到了一种我们认为有吸引力的方法，部分原因是它依赖于一类已知安全的药物：某些广泛用于治疗高血压的药物。目前正在进行人体研究，以测试这种治疗方法在一种胰腺癌中的应用，这种胰腺癌是最富含基质且最难治疗的恶性肿瘤之一。
当然，我们不能保证消耗基质的药物将被证明是革命性的。癌症实际上是许多不同的疾病，而且都很狡猾。但如果这些药物像我们希望的那样发挥作用，它们可能会成为延长受癌症折磨的人们生命的强大新盟友，而这些癌症常常难以根除。
幕后
当我了解到肿瘤中血管和淋巴管的压缩会导致一系列惊人的麻烦影响后，我开始思考干预基质。例如，淋巴管通常会清除肿瘤和其他组织中多余的液体。当肿瘤内部的淋巴管被挤压关闭时，它们无法排出从肿瘤血管渗出的液体，因此液体压力会增加。与此同时，压缩降低了血管已经受损的分配血液的能力——从而降低了氧气、抗肿瘤免疫细胞和抗癌药物——遍及恶性肿瘤，并使许多区域缺氧。
这种缺氧，或称低氧，听起来似乎是一件好事，可以阻止肿瘤的生长能力。然而，在现实中，它可能特别邪恶。肿瘤中的氧气剥夺会刺激恶性甚至正常细胞分泌抑制抗肿瘤免疫细胞活性的蛋白质。一种这样的蛋白质，称为血管内皮生长因子或 VEGF，也会增加血管的渗漏性，从而进一步减少肿瘤中的血流并增加液体压力。此外，低氧会将一些免疫细胞从抗癌斗士转变为癌症帮凶。
还不止这些。低氧有利于更恶性的细胞（最能侵入组织和扩散的细胞）而不是不太恶性的细胞的存活，因为不太危险的细胞在氧气稀缺时往往会自杀。更糟糕的是，缺氧会增加癌细胞的侵袭倾向，例如，诱导它们制造帮助它们离开原始肿块的蛋白质。而氧气剥夺会破坏许多抗癌药物的功能。
基质也会引起麻烦，其方式不涉及氧气剥夺和药物输送减少。我和我的同事最近发现，机械压缩可以重新编程一些癌细胞，使其成为“领导者”，基本上开始行进到附近的组织中，并诱导其他细胞跟随。更重要的是，在一个恶性循环中，压缩和低氧都可以促使专门产生基质的细胞（如成纤维细胞）提高其活性，并可以刺激某些癌细胞分泌基质成分，即使这些细胞的非恶性版本不参与基质生产。
可以肯定的是，我的团队甚至在开始研究基质之前就了解了低氧的后果，我们将寻找减少低氧的方法作为首要任务。我们大约在 13 年前首次提出，“正常化”血管——使其不太弯曲和渗漏——将改善通过肿瘤的血液灌注并降低液体压力，从而减少低氧及其影响，并促进药物和免疫细胞的输送。我们现在在动物和人类身上都提供了令人信服的证据来支持这一假设。事实上，我们已经表明，恢复血管的一些正常状态——这可以通过新的血管形成抑制剂（所谓的抗血管生成药物）来实现——伴随着通过脑肿瘤的血流和氧气输送增加，并且至关重要的是，可以延长一些患者的生存时间。这种机制还可以解释接受抗血管生成药物贝伐珠单抗以及化疗（杀死快速分裂的癌细胞的药物）或免疫疗法（旨在增强身体对抗肿瘤的免疫反应的治疗）的结肠癌、肺癌和肾癌患者的生存期延长。
研究人员继续优化这种方法，但它永远无法单独发挥作用，因为液体压力不是压缩肿瘤中血管和淋巴管的原因；肿瘤中的基质和细胞才是原因。（当渗漏血管周围的液体压力增加时，液体会通过孔隙渗回，而不是使血管塌陷。）抗血管生成药物无法打开被基质和细胞夹紧关闭的血管。这就是我们关于减少基质从而减轻固体压缩应力的工作发挥作用的地方。
在寻找可能消耗基质的药物之前，我们首先希望更好地了解肿瘤在物质丰度和固体成分施加的应力方面有何不同。我们发现癌症在这方面有所不同，尽管在显微镜下观察许多人类肿瘤肿块告诉我们，大多数肿瘤肿块都藏有一些塌陷的血管。
塌陷的程度部分取决于肿瘤进展的阶段和位置。例如，处于狭小空间将增加压缩应力和部分或完全塌陷的血管数量。肿瘤的类型也起作用。例如，最常见的胰腺癌类型（胰腺导管腺癌）通常癌细胞相对较少，癌细胞占肿块的比例不到 5%，并且含有大量基质和成纤维细胞。然而，其他癌症（如成神经管细胞瘤，最常见的儿童脑癌）通常基质相对较少。其他工作表明，一般来说，基质和成纤维细胞与癌细胞的比例较高的肿瘤——称为促纤维增生性肿瘤——往往对药物治疗的反应最差，这表明减少此类肿块中的基质量可能会提高药物到达靶点的几率，从而比平时更好地发挥作用。
初步测试
我的团队最初寻找能够最大限度减少基质的药物的努力得益于一次偶然的发现。基质由蛋白质纤维（主要由胶原蛋白组成）和凝胶状成分（如透明质酸）组成。一度，研究人员认为凝胶状分子在干扰药物通过肿瘤输送方面比胶原蛋白发挥更大的作用。但在 2000 年，我们惊奇地发现，组织的僵硬度（它是胶原蛋白含量的函数）更为重要。我们还发现，用胶原蛋白降解酶——胶原酶——分解纤维大大增加了旨在替代药物的 150 纳米颗粒的分布，即使在渗透阻力最大的肿瘤中也是如此。（我们测试了该尺寸的颗粒作为纳米级药物的替代品，纳米级药物越来越多地被研究作为靶向癌细胞杀伤剂，但迄今为止仅取得适度成功。）在这一发现之后，我们表明，当我们向小鼠肿瘤注射胶原酶以及旨在杀死癌细胞的 150 纳米病毒颗粒时，肿瘤比我们仅注射病毒颗粒时缩小得更多。
尽管该结果非常有趣，但我们知道，在人体内施用会在全身降解胶原蛋白的酶将是有问题的：胶原蛋白为我们的骨骼和组织提供结构。我们需要一种更安全的药物，它可以在肿瘤中发挥作用，而不会产生广泛的影响。但是什么呢？
我们很快考虑了一种称为松弛素的激素，女性在怀孕期间会产生这种激素。松弛素抑制胶原蛋白合成并增强其分解，准妈妈们会产生大量松弛素，而不会产生不良影响。因此，我们想知道它是否可以用于减少肿瘤中的胶原蛋白。
2002 年，我们用松弛素治疗了携带肿瘤的小鼠两周。果然，它重组了胶原蛋白，使其更具多孔性，并改善了我们用作药物替代物的大分子在肿瘤中的分散。其他人用不同的肿瘤证实了我们的发现。但后来我们了解到，研究表明松弛素可能会促进某些肿瘤的进展，例如前列腺肿瘤。鉴于研究结果的差异和所涉及的风险，我们知道我们永远无法在人体中测试这种药物用于癌症治疗。
这次运气更好
失望之余，我们开始寻找其他药物。我们决定专注于攻击参与胶原蛋白合成的一个关键角色——一种名为转化生长因子β的蛋白质。当我们意识到一类常用于治疗高血压（高血压）的药物不仅可以降低血压，而且对我们有用的是，在体内还有第二个作用：抑制生长因子的活性时，我们找到了可能的方法。更重要的是，这些广泛使用的药物——通过抑制一种称为血管紧张素 II 的激素来降低血压——还会损害第二种分子的功能，该分子参与稳定胶原蛋白。我们知道，各种血管紧张素抑制剂，包括一种称为氯沙坦的抑制剂，可以降低患有细胞外基质过量动物的几种形式的胶原蛋白水平，并且可以逆转高血压患者肾脏和心脏中的这种过量。但我们找不到任何已发表的研究涉及这些药物对肿瘤中胶原蛋白水平或压缩应力的影响。
为了查看血管紧张素阻滞剂是否可以减少肿瘤中的基质，从而改善攻击恶性细胞的药物的分布，我们给携带四种不同类型富含基质肿瘤的小鼠服用了两周的氯沙坦：胰腺导管腺癌、乳腺癌、皮肤癌黑色素瘤和结缔组织癌（肉瘤）。我们看到了两种令人鼓舞的效果。肿瘤中的胶原蛋白减少了，我们作为癌细胞杀伤药物替代物输送的 100 纳米颗粒比平时更充分地扩散到肿瘤中。我们得出的结论是，替代物更好的渗透是由于胶原蛋白含量的减少。2011 年发表在啮齿动物身上的后续研究证明了实际纳米药物的情况：fda 批准的药物 Doxil（直径约 100 纳米）和杀死癌细胞的病毒颗粒（约 150 纳米）。
在我们的研究过程中，我们还发现氯沙坦剂量越高，胶原蛋白的减少幅度越大。这种剂量依赖性是正在测试的药物解释观察到的效果的一个好兆头。该发现还暗示，比我们早期测试的氯沙坦剂量更高的剂量可能会大大减少胶原蛋白，以至于即使在富含基质的肿瘤中，血管也会充分开放，以允许抗癌药物顺利流过肿瘤血管并到达以前没有血液的肿块区域。事实上，在小鼠中，剂量加倍会消耗富含基质的乳腺肿瘤和胰腺肿瘤中的胶原蛋白，打开血管，并不仅提高了纳米级药物的输送和疗效，还提高了用于治疗这些癌症的标准化疗的输送和疗效。
然后，我们想知道足够高剂量的氯沙坦或其他抗高血压药是否会提高传统化疗和纳米药物在患有癌症的人体中的疗效。我们还没有明确的答案，但我们有理由感到鼓舞。对过去涉及癌症患者的研究的回顾表明，这些患者也患有高血压，因此同时接受了癌症治疗和血压药物，这意味着某些抗高血压药物似乎确实在一定程度上改善了预后。例如，对过去研究的一项分析表明，与单独化疗实现的生存期相比，血管紧张素或某些相关酶的抑制剂与抗癌药物吉西他滨联合使用，将胰腺导管腺癌患者的总生存期延长了约六个月。
当然，回顾性研究有其局限性，但在接受高血压治疗的癌症患者中的数据与我们在小鼠中的发现一致，并为在人体中测试血管紧张素阻滞剂作为基质消耗剂提供了基础。因此，马萨诸塞州综合医院的一个小组已经启动了一项氯沙坦联合标准化疗治疗胰腺导管腺癌患者的试验，胰腺导管腺癌的五年生存率不到 6%。 （我没有参与这项试验。）结果可能会在几年后公布。在未来，如果一切顺利，我可以想象通过提供包括血管正常化药物（如 VEGF 阻滞剂）、基质消耗剂和靶向癌细胞杀伤剂的联合疗法来改善患者护理。
与大多数药物一样，抗高血压药物也有一些缺点。它们不能用于患有某些肾脏疾病或血压低的人。即使对于血压正常的患者，也需要仔细监测剂量，以避免血压严重下降。这些问题可以通过找到改变血管紧张素阻滞剂的方法来解决，使其保留减少基质的能力，但不会降低血压。我和我的同事们正在追求这个目标。尽管如此，肿瘤往往会对大多数药物产生耐药性。肿瘤是否会对氯沙坦或其他血管紧张素阻滞剂产生耐药性尚不清楚。
替代方案
那么，对于那些不能服用抗高血压药或肿瘤对这些药物反应不佳或持续不佳的患者呢？专门靶向肿瘤中的非纤维状透明质酸分子可能是攻击基质的另一种方法。透明质酸在约 25% 的人类肿瘤中含量丰富，例如胰腺导管腺癌以及乳腺癌、结肠癌和前列腺癌。我们最近表明，一种消耗它的酶——透明质酸酶确实可以减少在小鼠中生长的肿瘤中的固体应力。我们还表明，氯沙坦可以减少肿瘤中的透明质酸。其他人已经证明透明质酸酶可以减轻血管的压缩。基于后者的研究，酶的一种制剂（称为 PEGPH20）目前正在进行胰腺癌的临床试验。我们和其他小组也在实验室中取得了一些成功，使用某些已知部分通过影响基质发挥作用的其他药物。
为了完善基质消耗疗法，研究人员需要方法来测量基质对各种测试药物的反应。破坏肿瘤基质的物质是否真的会减少机械压缩？哪种最有效？减少的程度是否会对同时输送的更传统的癌症药物的成功产生影响？这方面也在取得进展。一种称为二次谐波生成的新成像方法应该有助于研究人员看到和测量肿瘤中的胶原蛋白。此外，我和我的同事们还找到了一种相对简单的方法来衡量肿瘤中的压缩应力：当肿瘤被切成两半时，两半会自发膨胀。测量肿胀并应用我们开发的数学公式可以揭示内部承受的应力大小。
有时有人问我，消耗基质是否会使癌细胞更容易转移——通过基质移动到血管和淋巴管中，然后进入身体的其他部位。同样，人们想知道消化基质或以其他方式打开血管并改善通过肿瘤的血流是否会帮助肿瘤细胞逃逸到循环系统中，或通过向癌细胞输送更多营养物质来促进肿瘤生长，或两者兼而有之。这些担忧需要进一步研究，但一些观察表明，能够减轻压缩应力并以其他方式使血管正常化的疗法不会促进肿瘤生长和转移。为什么？一方面，营养物质确实会到达癌细胞，癌细胞也会更自由地移动；另一方面，促进肿瘤进展、损害免疫反应并降低许多疗法疗效的氧气剥夺将会减少。此外，更大剂量的输送药物和潜在的更多免疫细胞将在肿瘤中扩散，并在正常化、更开放的血管中扩散，以抵消疗法的任何肿瘤友好效应。正在进行的动物和人体研究将表明这些影响中哪一种最强大。
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遵循逻辑
早在我和我的同事们最初开始考虑使用血管紧张素阻滞剂对抗癌症时，我们咨询过的其他人就劝阻我们不要从事这项工作。他们的想法是，由于这些药物降低血压，它们会导致肿瘤血流下降，而不是上升。此外，涉及输送血管紧张素的研究——与血管紧张素阻滞相反，血管紧张素升高血压——在许多小鼠和人体研究中发现肿瘤血流增加。但这项工作没有考虑基质的压缩效应，一项评估血管紧张素疗法治疗癌症患者有效性的试验失败了。几年后，我们解释了失败的原因：该药物仅短暂地增强了血流，大概是因为压缩应力迅速关闭了受影响的血管。
随着癌症研究人员展望未来，我们不仅需要更好地了解癌症的遗传和细胞基础，还需要考虑肿瘤中物理力的后果。我们需要利用所有这些知识来充分辨别控制肿瘤进展的规律，并学习如何改进癌症检测和治疗。实体瘤利用物理力来生存。现在是我们利用我们自己的物理学知识进行反击的时候了。