仅仅通过二手车的里程数和型号年份，你就可以对它的车况做出相当多的假设。频繁驾驶的磨损和时间的流逝将不可避免地造成损害。人类的衰老似乎也是如此，但这个类比是有缺陷的，因为无生命的机器和生物之间存在一个关键的区别：在生物系统中，退化并非不可避免，生物系统可以对环境做出反应，并利用自身的能量来防御和修复自身。
科学家一度认为衰老不仅是退化，还是生物体基因程序化发育的积极延续。一旦个体达到成熟期，“衰老基因”就开始引导其走向死亡。这种观点已被否定，传统观点现在认为，衰老实际上只是随着时间的推移而磨损，因为身体正常的维护和修复机制 просто 减弱。进化自然选择的逻辑是，一旦生物体过了生育年龄，就没有理由让它们继续工作。
然而，我们和其他研究人员发现，一类与生物体承受压力环境（如过热或食物或水短缺）能力有关的基因，具有保持其自然防御和修复活动持续强劲的能力，而与年龄无关。通过优化身体的生存功能，这些基因最大限度地提高了个体度过危机的机会。如果它们保持激活状态足够长的时间，它们还可以显著增强生物体的健康状况并延长其寿命。本质上，它们代表了衰老基因的反面——长寿基因。
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大约15年前，我们开始研究这个想法，我们设想进化会偏爱一种通用的调节系统来协调这种众所周知的对环境压力的反应。如果我们能够识别出作为其主要控制者的基因，从而充当生物体寿命的主要调节者，那么这些自然的防御机制可能会转化为对抗疾病和衰退的武器，而疾病和衰退现在显然是人类衰老的同义词。
许多最近发现的基因，以 daf-2、pit-1、amp-1、clk-1 和 p66Shc 等神秘名称而闻名，已被发现会影响实验室生物的抗压能力和寿命，这表明它们可能是应对逆境的基本机制的一部分。但我们自己的两个实验室专注于一种名为 SIR2 的基因，该基因的变体存在于迄今为止研究的所有生物中，从酵母到人类。该基因的额外拷贝增加了酵母、线虫和果蝇等多种生物的寿命，我们正在努力确定它是否对更大的动物（如小鼠）也具有同样的效果。
作为首批被鉴定的长寿基因之一，SIR2 是特征描述最好的，因此我们将在此重点介绍其工作原理。它们说明了基因调控的生存机制如何延长寿命和改善健康，并且越来越多的证据表明 SIR2 可能是该机制的关键调节器。
沉默是金
我们首先发现 SIR2 是长寿基因，是通过询问是什么导致单个面包酵母细胞衰老，以及是否单个基因可以控制这种简单生物的衰老。许多人认为，理解酵母的寿命能告诉我们任何关于人类衰老的信息是荒谬的。酵母的衰老是通过计算母细胞在死亡前分裂产生子细胞的次数来衡量的。典型酵母细胞的寿命约为 20 次分裂。
我们中的一位（Guarente）首先筛选酵母菌落，寻找异常长寿的细胞，以期找到负责其长寿的基因。该筛选产生了一种名为 SIR4 的基因的单一突变，该基因编码包含 Sir2 酶的蛋白质复合物的一部分。SIR4 中的突变导致 Sir2 蛋白聚集在酵母基因组中重复性最高的区域，该区域包含编码细胞蛋白质工厂（称为核糖体 DNA (rDNA)）的基因。平均酵母细胞的基因组中存在 100 多个这些 rDNA 重复序列，并且难以保持稳定状态。重复序列容易相互“重组”，这种过程在人类中可能导致多种疾病，如癌症和亨廷顿病。我们的酵母发现表明，母细胞的衰老是由某种形式的 rDNA 不稳定性引起的，而 Sir 蛋白可以减轻这种不稳定性。[中断]
事实上，我们发现了一种令人惊讶的 rDNA 不稳定性。经过几次分裂后，酵母母细胞会脱落 rDNA 的额外拷贝，形成从基因组中弹出的环状物。这些染色体外 rDNA 环 (ERC) 在细胞分裂前与母细胞的染色体一起复制，但之后仍留在母细胞的细胞核中。因此，母细胞积累了越来越多的环状物，最终导致其灭亡，可能是因为复制 ERC 消耗了太多资源，以至于它无法再复制自身的基因组。
然而，当在酵母细胞中添加 SIR2 基因的额外拷贝时，rDNA 环的形成受到抑制，细胞的寿命延长了 30%。这一发现解释了 sir2 如何在酵母中充当长寿基因，但令人惊讶的是，我们很快发现 sir2 基因的额外拷贝也将线虫的寿命延长了多达 50%。我们不仅对进化距离如此遥远的生物体之间的这种共性感到惊讶，而且对成年蠕虫身体仅包含非分裂细胞这一事实感到惊讶——因此，酵母中的复制性衰老机制不能应用于蠕虫。我们想确切地知道 SIR2 基因的作用是什么。
正如我们很快发现的那样，该基因编码一种具有全新活性的酶。细胞 DNA 缠绕在一组称为组蛋白的包装蛋白周围。这些组蛋白带有化学标签，例如乙酰基，这些标签决定了组蛋白包装 DNA 的紧密程度。从组蛋白中去除乙酰基会进一步收紧包装，并使 DNA 无法被负责将 rDNA 环从染色体中弹出的酶所访问。这种去乙酰化的 DNA 形式被称为沉默，因为基因组这些区域中的任何基因都无法被激活。
Sir 蛋白早已被认为参与基因沉默——事实上，SIR 代表沉默信息调节器。Sir2 是几种从组蛋白中去除乙酰基标签的酶之一，但我们发现它的独特之处在于其酶活性绝对需要一种普遍存在的小分子 NAD，NAD 长期以来被认为是细胞中许多代谢反应的通道。Sir2 和 NAD 之间的这种关联令人兴奋，因为它将 Sir2 的活性与代谢联系起来，从而可能与卡路里限制中观察到的饮食和衰老之间的关系联系起来。
卡路里连接
限制动物的卡路里摄入量是已知延长寿命的最著名干预措施。它在 70 多年前被发现，至今仍是唯一被绝对证明有效的措施。限制饮食方案通常包括将个体的食物消耗量减少 30% 到 40%，与该物种认为正常的水平相比。从大鼠和小鼠到狗，甚至可能是灵长类动物，长期坚持这种饮食的动物不仅寿命更长，而且在延长的生命期间也更健康。大多数疾病，包括癌症、糖尿病甚至神经退行性疾病，都得到了预防。生物体似乎被超强化以求生存。在某些生物中，唯一明显的权衡是生育能力丧失。
了解卡路里限制起作用的机制，并开发出重现其健康益处的药物，一直是几十年来令人向往的目标[参见 Mark A. Lane、Donald K. Ingram 和 George S. Roth 的文章“认真寻找抗衰老药丸”；大众科学：永葆青春的科学，2004 年]。这种现象长期以来被归因于代谢的简单减慢——细胞从燃料分子中产生能量——因此减少了其有毒副产物，以应对更少的食物。
但现在看来这种观点是不正确的。卡路里限制不会减慢哺乳动物的新陈代谢，而在酵母和蠕虫中，新陈代谢既加快又被饮食改变。因此，我们认为卡路里限制是一种生物压力源，类似于自然食物短缺，它会诱导防御反应，以提高生物体的生存机会。在哺乳动物中，其影响包括细胞防御、修复、能量产生和程序性细胞死亡（称为细胞凋亡）的激活方面的变化。我们渴望知道 Sir2 在这些变化中可能起什么作用，因此我们首先研究了它在简单生物体卡路里限制期间的作用。[中断]
在酵母中，我们发现限制食物供应会影响两条途径，这两条途径会增加细胞中 Sir2 的酶活性。一方面，卡路里限制会开启一个名为 PNC1 的基因，该基因产生一种酶，可以去除细胞中的烟酰胺，烟酰胺是一种类似于维生素 B3 的小分子，通常会抑制 Sir2。与卡路里限制是一种激活生存反应的压力源的观点一致，PNC1 也受到其他已知延长酵母寿命的轻微压力源的刺激，例如温度升高或过量的盐。
限制卡路里在酵母中诱导的第二条途径是呼吸作用，这是一种能量产生模式，它产生 NAD 作为副产物，同时降低其对应物 NADH 的水平。事实证明，不仅 NAD 会激活 Sir2，而且 NADH 还是该酶的抑制剂，因此改变细胞的 NAD/NADH 比率会深刻地影响 Sir2 的活性。
在看到了延长寿命的生物压力如何增加 Sir2 的活性后，问题变成了，Sir2 是否是产生长寿所必需的？答案似乎是响亮的“是”。测试 Sir2 是否对这一过程至关重要的一种方法是去除其基因，并确定该效果是否仍然存在。在像果蝇这样复杂的生物体中，卡路里限制确实需要 SIR2 才能延长寿命。并且由于成年果蝇的身体包含许多类似于哺乳动物器官的组织，我们怀疑哺乳动物的卡路里限制也可能需要 SIR2。
然而，如果人类想要获得卡路里限制的健康益处，那么激进的节食并不是一个合理的选择。需要能够以类似方式调节 Sir2 及其同胞（统称为 Sirtuins）活性的药物。一种名为白藜芦醇的 Sirtuin 激活化合物或 STAC 已被证明特别有趣。白藜芦醇是一种存在于红酒中的小分子，由多种植物在受到压力时制造。至少还有 18 种由植物在应对压力时产生的化合物也被发现可以调节 Sirtuins，这表明植物可能使用这些分子来控制自身 Sir2 酶。
给酵母、蠕虫或果蝇喂食白藜芦醇，或让它们进行卡路里限制饮食，可以将其寿命延长约 30%，但这仅当它们拥有 SIR2 基因时才有效。此外，过度产生 Sir2 的果蝇的寿命会增加，而白藜芦醇或卡路里限制无法进一步延长其寿命。最简单的解释是，卡路里限制和白藜芦醇都通过激活 Sir2 来延长果蝇的寿命。
喂食白藜芦醇的果蝇不仅寿命更长，尽管它们想吃多少就吃多少，而且它们也不会遭受卡路里限制通常引起的生育能力下降。对于我们这些希望用靶向 Sir2 酶的分子来治疗人类疾病的人来说，这是一个可喜的消息。但首先，我们希望更好地了解 Sir2 在哺乳动物中的作用。
乐队领队
酵母 SIR2 基因的哺乳动物版本被称为 SIRT1（“SIR2 同源物 1”）。它编码一种蛋白质 Sirt1，该蛋白质具有与 Sir2 相同的酶活性，但也使细胞核内外更广泛的蛋白质种类去乙酰化。其中一些被 Sirt1 靶向的蛋白质已被鉴定出来，并且已知控制着关键过程，包括细胞凋亡、细胞防御和新陈代谢。因此，SIR2 基因家族潜在的寿命延长作用似乎在哺乳动物中得到了保留。但毫不奇怪的是，在更大、更复杂的生物体中，Sirtuins 实现其效果的途径也变得复杂得多。
例如，小鼠和大鼠中 Sirt1 的增加允许某些动物的细胞在面对通常会引发其程序性自杀的压力时存活下来。Sirt1 通过调节其他几种关键细胞蛋白质（如 p53、FoxO 和 Ku70）的活性来实现这一点，这些蛋白质要么参与设定细胞凋亡的阈值，要么参与提示细胞修复。因此，Sirt1 增强了细胞修复机制，同时为它们争取了工作时间。[中断]
在一生中，细胞凋亡造成的细胞损失可能是衰老的一个重要因素，尤其是在心脏和大脑等不可再生的组织中，减缓细胞死亡可能是 Sirtuins 促进健康和长寿的一种方式。Sirt1 促进哺乳动物细胞存活能力的一个引人注目的例子可以在 Wallerian 突变小鼠品系中看到。在这些小鼠中，单个基因被复制，并且该突变使它们的神经元具有高度的抗压能力，这可以保护它们免受中风、化疗引起的毒性和神经退行性疾病的侵害。
2004 年，圣路易斯华盛顿大学的 Jeffrey D. Milbrandt 和他的同事表明，这些小鼠中的 Wallerian 基因突变增加了产生 NAD 的酶的活性，而额外的 NAD 似乎通过激活 Sirt1 来保护神经元。此外，Milbrandt 的小组发现，STAC（如白藜芦醇）对正常小鼠的神经元具有类似于 Wallerian 突变的保护作用。
在法国国家健康与医学研究所 Christian N¿¿¿ 最近的一项研究中，白藜芦醇和另一种 STAC，非瑟酮，被证明可以防止神经细胞在人类亨廷顿病的两种不同动物模型（蠕虫和小鼠）中死亡。在这两种情况下，STAC 的保护作用都需要 Sirtuin 基因活性。
Sirtuins 在单个细胞中的保护作用正变得越来越清晰。但是，如果这些基因是卡路里限制益处的介质，那么一个尚未解决的难题仍然是饮食如何调节它们的活性，从而调节整个动物的衰老速度。约翰霍普金斯大学医学院 Pere Puigserver 及其同事最近的研究表明，在禁食条件下，肝细胞中的 NAD 水平升高，从而促进 Sirt1 活性增加。Sirt1 作用的蛋白质之一是基因转录的重要调节因子 PGC-1，然后 PGC-1 会引起细胞葡萄糖代谢的变化。因此，发现 Sirt1 既充当营养可用性的传感器，又充当肝脏反应的调节器。
类似的数据提出了这样一种观点，即 Sirt1 是肝脏、肌肉和脂肪细胞中的中心代谢调节器，因为它通过细胞内 NAD/NADH 比率的变化来感知饮食变化，然后对这些组织中的基因转录模式产生深远的影响。该模型将解释 Sirt1 如何整合第 54 页描述的许多影响寿命的基因和途径。
然而，不止一种机制可能介导 Sirt1 的全身活动。另一个有吸引力的假设是，哺乳动物通过以体脂形式储存的能量多少来记录它们的食物可用性。脂肪细胞分泌激素，向身体的其他组织传递信号，但它们的信息取决于储存的脂肪水平。通过减少脂肪储存，卡路里限制可能会建立一种“稀缺”的激素信号模式，从而激活细胞防御。与这一观点一致的是，无论食物摄入量如何，基因工程改造为格外精瘦的小鼠往往寿命更长。
这种可能性让我们想知道 Sirt1 反过来是否也调节脂肪储存以响应饮食。事实上，食物限制后脂肪细胞中的 Sirt1 活性增加，导致脂肪储存从细胞转移到血液中，以便在其他组织中转化为能量。我们推测，Sirt1 感知饮食，然后决定脂肪储存水平，从而决定脂肪细胞产生的激素模式。这种对脂肪及其发送信号的影响反过来会设定整个生物体的衰老速度，并使 Sirt1 成为哺乳动物卡路里限制赋予长寿的关键调节器。它还将衰老和代谢疾病（包括与脂肪过量相关的 2 型糖尿病）紧密联系起来。因此，药理学干预脂肪细胞中的 Sirt1 途径可能不仅能预防衰老，还能预防特定疾病。[中断]
Sirt1 修改的另一个关键过程是炎症，炎症与多种疾病有关，包括癌症、关节炎、哮喘、心脏病和神经退行性疾病。弗吉尼亚大学的 Martin W. Mayo 及其同事最近的研究表明，Sirt1 抑制 NF-κB，NF-κB 是一种促进炎症反应的蛋白质复合物。Sirt1 激活化合物白藜芦醇也具有相同的效果。这一发现尤其令人鼓舞，不仅因为寻找抑制 NF-κB 的分子是药物开发的一个非常活跃的领域，而且因为卡路里限制的另一个众所周知的效果是其抑制过度炎症的能力。
如果 SIR2 因此是压力激活的衰老调节系统的主要控制者，那么它可能通过充当管弦乐队的指挥来发挥作用，该管弦乐队的演奏者包括激素网络、细胞内调节蛋白和其他与长寿相关的基因。近年来更值得注意的发现之一是，Sirt1 调节胰岛素和胰岛素样生长因子 1 (IGF-1) 的产生，而这两种强大的信号分子反过来似乎又调节 Sirt1 的产生，作为复杂反馈回路的一部分。Sirt1、IGF-1 和胰岛素之间的关系很有趣，因为它解释了如何将一个组织中的 Sirt1 活性传递到身体的其他细胞。此外，已知循环胰岛素和 IGF-1 的水平决定了多种生物（蠕虫、果蝇、小鼠，可能还有我们自身）的寿命。
从防御到进步
由于人们数万年来一直试图减缓衰老但未获成功，因此有些人可能难以接受人类衰老可能通过调整少数基因来控制。然而，我们知道通过简单的饮食改变来预防哺乳动物衰老是可能的：卡路里限制有效。我们已经表明，Sirtuin 基因控制着许多与卡路里限制相同的分子途径。在不确切知道衰老的精确和潜在无数原因的情况下，我们已经在各种生命形式中证明，可以通过操纵少数调节因子并让它们照顾生物体的健康来延缓衰老。
我们还知道，SIR2 基因家族在很久以前就进化出来了，因为今天在从面包酵母、利什曼原虫寄生虫和线虫到果蝇和人类的生物体中都发现了它们。在除最后一种生物体（尚未经过测试）之外的所有这些生物体中，Sirtuins 都决定了寿命的长短。仅凭这一事实就使我们相信，人类 Sirtuin 基因可能掌握着我们健康和长寿的关键。
我们的两个实验室都在进行严格控制的小鼠实验，这些实验应该很快会告诉我们 SIRT1 基因是否控制着哺乳动物的健康和寿命。我们将无法在几十年内明确知道 Sirtuin 基因如何影响人类的寿命。因此，那些希望吞下药丸并活到 130 岁的人可能出生得有点太早了。然而，我们这些已经活着的人可能会看到调节 Sirtuin 酶活性的药物被用于治疗特定疾病，如阿尔茨海默病、癌症、糖尿病和心脏病。事实上，几种此类药物已开始用于治疗糖尿病、疱疹和神经退行性疾病的临床试验。
从长远来看，我们期望揭示长寿基因的秘密将使社会能够超越治疗与衰老相关的疾病，并从一开始就预防它们的发生。当人们能够在 90 多岁时仍然感觉年轻，并且相对没有当今的疾病时，生活会是什么样子，这似乎很难想象。有些人可能想知道，篡改人类寿命是否是一个好主意。但在 20 世纪初，出生时的预期寿命约为 45 岁。由于抗生素和公共卫生措施的出现，人们得以幸存或避免传染病，预期寿命已上升至约 75 岁。社会适应了平均寿命的这种巨大变化，很少有人愿意回到没有这些进步的生活。毫无疑问，未来习惯于活过 100 岁的后代也会回顾我们目前改善健康的方法，认为那是早已过时的原始遗迹。