有一天，拉尔夫·M·斯坦曼透过显微镜观察培养皿中的细胞时，发现了一些前所未见的东西。那是 1970 年代初期，他当时是曼哈顿上东区洛克菲勒大学的研究员。那时，科学家们仍在拼凑免疫系统的基本组成部分。他们已经弄清楚，有 B 细胞（一种有助于识别外来入侵者的白细胞）和 T 细胞（另一种攻击这些入侵者的白细胞）。然而，让他们困惑的是，究竟是什么触发了这些 T 细胞和 B 细胞开始工作。斯坦曼瞥见了他认为可能是缺失的部分：奇怪的、长着细长手臂的细胞，与他以前见过的任何细胞都不同。
事实证明，他的直觉是正确的。斯坦曼将这些细胞命名为树突状细胞，现在人们认为它们在检测体内入侵者并启动针对它们的免疫反应方面发挥着至关重要的作用。它们用手臂抓住入侵者，吞噬它们，并将它们带回其他类型的免疫细胞——实际上是“教导”它们攻击什么。这是一项里程碑式的发现，它以前所未有的详细程度解释了疫苗的工作原理，并将斯坦曼推向了其行业的顶端。
从很多方面来看，斯坦曼的故事都很典型：杰出的科学家做出重大发现，激励了新一代研究人员。的确，他的洞察力因其对科学和对他个人的影响而引人注目。
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多年来，斯坦曼开始相信，树突状细胞是应对一些最令人厌恶的疾病（从癌症到艾滋病）的关键武器。当斯坦曼的故事出现不寻常的转折时，他和他的全球同事网络似乎即将证明他是正确的。
2007 年，他被诊断出患有胰腺癌，这是一种无情的疾病，一年内会夺走五分之四患者的生命。最终，他职业生涯初期发现的细胞，以及他一路结交的朋友，不仅帮助他对抗癌症，而且还延长了他的生命，让他有足够的时间获得诺贝尔奖。他在去年九月去世，就在他的手机闪烁的灯光提醒他的家人他获奖的前三天。
有准备的头脑
斯坦曼在进入麦吉尔大学学习之前，并没有接触过严肃的生物学。不过，他一接触就着迷了，正是他对微小的免疫细胞世界的迷恋，将他带到了洛克菲勒大学 Zanvil A. Cohn 的实验室。在办公室里，斯坦曼后来会展示 19 世纪著名微生物学家和疫苗学家路易斯·巴斯德的名言：Le hazard ne favorise que les esprits préparés，这句话通常被翻译为“机遇偏爱有准备的头脑”。斯坦曼的长期同事和朋友莎拉·施莱辛格说：“拉尔夫做了非常充分的准备，所以他随时准备做出发现。但即便如此，他还是直觉到这些细胞很重要，”她说。正是这种直觉和对观察的信心，使他做出了开创性的发现，并最终赢得了同事的钦佩。
在他首次发现树突状细胞后，斯坦曼在接下来的二十年里一直致力于说服科学界认识到它们的重要性，定义它们的工作方式以及研究人员如何与它们合作。“他奋力——真的没有其他词可以形容——说服人们相信它们是一个独特的实体，”施莱辛格说，她于 1977 年来到斯坦曼的实验室工作，当时她还在上高中。她说，即使在那时，同一实验室的人们也不相信这些树突状细胞的存在，因为它们很难富集成更大的批次。当时，斯坦曼仍在实验台工作，施莱辛格回忆起和他一起坐在双头显微镜下，检查细胞的情景。“他就是喜欢观察它们，”她笑着回忆道。“他所做的所有小发现都充满了喜悦。”
到 1980 年代，受过医师培训的斯坦曼开始寻找方法，将他对树突状细胞的发现更直接地应用于帮助人们。在接下来的几十年里，随着这些细胞被更广泛地接受，他的实验室扩大了研究范围，包括基于树突状细胞的艾滋病病毒和肺结核疫苗的研究，以及癌症治疗的研究。对于诸如流感或天花等已经可以通过疫苗预防的疾病，那些在自然暴露后幸存下来的人可能会产生终身免疫力。艾滋病病毒、结核病和癌症提出了更大的挑战，因为它们似乎更擅长克服免疫系统——甚至，就艾滋病病毒而言，还会劫持树突状细胞来做它的肮脏工作。“拉尔夫会说，‘我们必须比大自然更聪明，’”施莱辛格说。这意味着通过向树突状细胞提供更多关于病毒或肿瘤的靶向信息来帮助它们，免疫系统需要针对这些病毒或肿瘤形成攻击。
在 1990 年代，斯坦曼与当时在耶鲁大学的马达夫·多达帕卡尔和当时在纽约大学的尼娜·巴德瓦杰合作，创建了一种从血液中提取树突状细胞并用来自感染（如流感和破伤风）的抗原（指示性蛋白质片段）对它们进行预处理，然后将它们放回体内以产生更强免疫力的过程。这项技术成为前列腺癌疫苗 Provenge 的基础，该疫苗于 2010 年获得批准，并已证明可以延长晚期癌症患者的生命——即使只是几个月。
最后的实验
2007 年初，斯坦曼在科罗拉多州参加一个科学会议，他把这次旅行变成了一次家庭滑雪度假，当时他和他的双胞胎女儿都患上了类似胃病的症状。他的女儿们很快康复了，但他的病情却持续不退。他回家后不久，就出现了黄疸。三月的第三周，他去做了 CT 扫描，放射科医生在他的胰腺中发现了一个肿瘤。那时，它已经扩散到他的淋巴结。他知道自己的生存机会渺茫：大约 80% 的胰腺癌患者会在一年内死亡。
“当他第一次告诉我们时，他说，‘不要在谷歌上搜索这个——听我说，’”他的女儿亚历克西斯回忆道。她感觉好像有人打了她一拳。“她真的向家人表达，虽然这是一种非常严重的疾病，但他处境非常有利，”她说。与普通癌症患者不同，斯坦曼可以接触到地球上许多顶级的免疫学家和肿瘤学家——也许更重要的是，可以接触到他们最有希望的疗法。
当施莱辛格听到这个消息时，她感到非常震惊。她迅速团结起来，站在她的导师一边。她、斯坦曼和他们亲密的洛克菲勒同事米歇尔·努森茨威格开始打电话，与全球各地的同事分享这个消息。斯坦曼坚信，治愈任何肿瘤最可靠的方法是通过他自己的树突状细胞产生针对它的免疫力。他们只有有限的时间来证明他是正确的。
斯坦曼在确诊后最早打的电话之一是打给他的长期合作者雅克·班切罗，他现在是达拉斯贝勒免疫学研究所的主任。班切罗随后拿起电话给贝勒研究员安娜·卡罗琳娜·帕卢卡打电话，她自 1990 年代以来就认识斯坦曼。虽然她正在研发一种她认为可以帮助斯坦曼的实验性疫苗，但她仍在努力应对试图“区分朋友、病人和科学家”的个人挑战。
施莱辛格则给查尔斯·尼科莱特打了电话，查尔斯·尼科莱特是多年的朋友和合作者，也是 Argos Therapeutics 的首席科学官，Argos Therapeutics 是一家位于北卡罗来纳州达勒姆的 RNA 药物公司，斯坦曼曾共同创立。尼科莱特从震惊中回过神来，在挂断电话后的几分钟内就动员了自己的同事。
尼科莱特的团队开发了一种树突状细胞疫苗，该疫苗正处于 II 期（中期）临床试验阶段，用于治疗晚期肾癌。Argos 的疗法旨在通过将患者自身的树突状细胞暴露于来自肿瘤的遗传物质，来调动患者自身的树突状细胞对抗癌症，从而诱导它们动员 T 细胞发起适当的攻击。
斯坦曼原定于 2007 年 4 月的第一周切除部分胰腺——这是一种称为惠普尔手术的手术，是针对他的预后更传统的治疗方法的一部分。尼科莱特需要部分肿瘤来制备他的疫苗，这让他只有几天时间让美国食品和药物管理局批准斯坦曼参加他的试验，团队及时获得了许可。
在肿瘤细胞得到保障并且 Argos 疗法正在酝酿（这个过程需要几个月）的同时，斯坦曼开始了其他疗法。手术后不久，他开始接受基于吉西他滨的标准化疗，然后在夏末，他参加了 GVAX 的试验，GVAX 是一种基于树突状细胞的疫苗，当时正在测试用于治疗胰腺癌。该疫苗由约翰·霍普金斯大学的伊丽莎白·贾菲共同开发，并在丹娜-法伯/哈佛癌症中心进行管理，与前列腺癌疫苗 Provenge 一样，该疫苗使用通用肿瘤抗原。在早期的 II 期试验中，接受疫苗的胰腺癌患者的平均寿命比未接受疫苗的患者长四个月，有些人最终活了多年。因此，在接下来的两个月里，从夏末开始，施莱辛格几乎每周都和他一起去波士顿。“我记得在像今天这样的日子里走在波士顿，”她说，她望着角落办公室的窗外，看着晴朗、浅蓝色的十月午后天空，“心想，‘他看不到下一个秋天了，’我当时非常难过。”
但秋天来了又走了，斯坦曼仍然保持着相对良好的健康状况。2007 年 9 月，他获得了被许多人认为是诺贝尔奖先兆的拉斯克基础医学研究奖，并接受了一系列视频采访。在采访中，他详细阐述了树突状细胞在对抗癌症方面的潜力，并指出免疫攻击具有高度定向性、高度特异性，并且与化疗不同，它是无毒的。“我认为这为癌症治疗提供了一种全新疗法的潜力，”他说。“但我们需要研究和耐心来发现规律，发现原理。”
有时，斯坦曼表现出的耐心比他的同事希望的还要多。他最初主张为自己制定一个非常缓慢的治疗方案，以便他的团队可以在每次治疗后监测他的免疫反应，然后再开始下一次治疗。但施莱辛格和努森茨威格最终说服他，他们根本没有时间。如果他去世了，实验和数据收集就结束了。
到 2007 年 11 月，Argos 疫苗已经准备就绪，该疫苗是通过将从斯坦曼血液中提取的细胞与从他的肿瘤中提取的遗传物质融合而制成的。斯坦曼刚刚完成化疗，他根据单患者研究方案参加了 Argos 的肾细胞癌试验。
2008 年初，斯坦曼继续接受帕卢卡的疫苗治疗，该疫苗当时正在为黑色素瘤开发。它包含了一系列肿瘤特异性肽（蛋白质片段），因此她怀疑可以通过使用来自他的肿瘤的肽代替来自黑色素瘤的抗原来重新用于靶向斯坦曼的癌症。
来自世界各地的其他实验性治疗方案纷至沓来。“所有能提供帮助的人都尽其所能，”帕卢卡说。斯坦曼数十年的合作工作团结了这个领域，现在这个科学家网络转向帮助他们自己的一员。“人们认为科学是一个孤独的过程。事实上，这是一个非常社会化的过程，”施莱辛格说。“我们工作的社会性质促进了这些巨大智力资源的涌现。”
除了标准治疗外，斯坦曼最终还根据特殊患者条款，参加了四项正在进行的各种基于树突状细胞的癌症治疗临床试验，其中大多数甚至没有针对胰腺癌进行测试，以及其他几种实验性免疫疗法和化疗。施莱辛格是洛克菲勒机构审查委员会 (IRB) 的成员，她引导他的治疗通过所有必要的 IRB 和 FDA 渠道，确保遵循标准协议。她还在可以在洛克菲勒施用疫苗时亲自给斯坦曼注射疫苗。
斯坦曼像在实验室里进行其他实验一样，进行着他自己的宏大实验——始终仔细收集数据，评估证据并发布指示。施莱辛格仍然保留着当时的电子邮件链，斯坦曼的消息按照他的风格，全部以大写字母回复。他特别密切地关注自己的身体对治疗的反应。2008 年，在他接受帕卢卡疗法期间，她来纽约市拜访。在施莱辛格给斯坦曼注射了疫苗剂量后，他们三人一起去吃了晚餐。吃完饭后，斯坦曼坚持要他们去帕卢卡的酒店，以便他可以向他们展示他腿上注射部位周围形成的肿胀。“他对此非常热情，”施莱辛格说。“他说，‘那些是 T 细胞’——表明他的身体对疫苗产生了免疫反应——‘太棒了！’”
局部肿胀表明斯坦曼的身体正在对疫苗做出反应，尽管帕卢卡说，她不能确定是被调动的肿瘤特异性 T 细胞。正如她所指出的，所有疫苗都通过树突状细胞发挥作用，但她的疗法与斯坦曼尝试的其他疗法的不同之处在于，研究人员没有将暴露于肿瘤的机会留给偶然，而是在体外操纵树突状细胞，以提高它们训练 T 细胞攻击肿瘤的可能性。当施莱辛格不在场亲自查看证据时，她说，“他会热情地给我发送这些关于疫苗接种部位的描述，”包括关于部位的外观和大小的信息，甚至每个部位的感觉。
他的肿瘤标志物，即表明癌症进展的蛋白质水平（在他的整个治疗过程中都在波动），成为他态度的晴雨表。当标志物第二次下降时，他发出了一封电子邮件，主题行为“我们重复了实验”，那些了解他对科学胜利的喜悦的人都能感受到其中的喜悦。
但让作为患者的斯坦曼感到满意的好消息，永远不足以让作为科学家的斯坦曼感到满意。他知道他这个单人实验根本算不上科学实验，这让他非常沮丧。由于实验性治疗彼此之间如此接近地进行——并且穿插着传统的化疗——因此不可能知道是什么导致他的肿瘤生物标志物下降。
尽管如此，斯坦曼还是在此过程中产生了一些有趣的数据点。在帕卢卡在他治疗期间进行的一次免疫监测测试中，她发现大约 8% 的被称为 CD8 T 细胞（也称为杀伤性 T 细胞）的细胞专门针对他的肿瘤。这听起来可能不多，但考虑到人体可能遇到的所有潜在病原体并对其发起攻击，8% “是一个巨大的数字，”施莱辛格说。“所以有些东西免疫了他——或者某些东西的组合免疫了他。”
去世，为时过早
斯坦曼和他的妻子克劳迪娅于 2011 年 6 月前往意大利庆祝他们的结婚 40 周年纪念日——就在他所说的第四个“惠普尔纪念日”之后两个月，以纪念他 2007 年 4 月的手术。他已经远远超过了患有他这种癌症的人的平均生存期。
2011 年 9 月中旬，斯坦曼仍在实验室工作，并且已经安排好让他重新开始 Argos 治疗。然后斯坦曼患上了肺炎。“当他被送进医院时，他说，‘我可能无法活着出去，’”亚历克西斯回忆道。但在她父亲四年半的健康状况良好之后，她很难相信她和他在一起的时间只剩下几天了。早在 9 月 24 日，他还在审查来自洛克菲勒的数据。9 月 30 日星期五，他因肺炎引起的呼吸衰竭去世，享年 68 岁，他的癌症削弱的身体再也无法抵御肺炎。
他的家人很难决定如何开始告诉他在全球庞大的朋友和同事网络。他们计划在 10 月 3 日星期一拜访他的旧实验室——他直到最近还在那里工作——告诉那里的人们。但是，那天早上早些时候，在他们中的任何一个人醒来之前，斯德哥尔摩打来了电话。斯坦曼的黑莓手机调成了静音，放在他妻子身边。在她断断续续的清晨睡眠中，她瞥了一眼，看到一条新消息指示灯在闪烁。就在这时，一封电子邮件弹了出来，礼貌地通知斯坦曼，他获得了 2011 年诺贝尔生理学或医学奖。
亚历克西斯说，第一个反应是“我们都集体尖叫出了‘f’字”。她的下一个想法是，“我们去叫醒爸爸吧。”
但对于世界其他地方来说，诺贝尔委员会的公告似乎没有任何问题——文章被撰写出来，关于斯坦曼以及另外两位获奖者，斯克里普斯研究所的布鲁斯·博伊特勒和法国国家科学研究中心的朱尔斯·霍夫曼的声明被发布——直到几个小时后，斯坦曼去世的消息浮出水面。奖项规则规定，奖项不能追授，但如果获奖者在十月份的公告和十二月份的颁奖典礼之间去世，他或她可以保留在名单上。这个奇怪的时间安排使委员会陷入了备受关注的审议，然后委员会在当天晚些时候宣布，他将继续作为获奖者。
就在斯坦曼获得诺贝尔奖的消息公布以及他去世的消息传到媒体后几天，胰腺癌也夺走了苹果公司联合创始人兼首席执行官史蒂夫·乔布斯的生命。乔布斯患有一种罕见的、生长缓慢的疾病——神经内分泌肿瘤——在确诊后活了八年，这对于患有他这种疾病的患者来说，更接近平均生存时间。然而，斯坦曼的生存期远远超过了预期。“毫无疑问，有些东西延长了他的生命，”施莱辛格说。
现在研究人员正在努力弄清楚是什么延长了他的生命。2012 年初，贝勒大学将成立拉尔夫·斯坦曼癌症疫苗中心，帕卢卡正在开发一项临床试验，用她帮助斯坦曼开发的同一种疫苗治疗胰腺癌患者。在 Argos，尼科莱特正在全力推进他们的肾癌疫苗：“有一种对拉尔夫的责任感，要坚持到底。”他们计划在本月启动斯坦曼尝试的肾癌疫苗的 III 期临床试验。
施莱辛格认为，她的同事们的干预最终做出了贡献。“科学信息是：免疫力至关重要，”她说。但最后的教训是斯坦曼喜欢宣扬的。“他过去常对人们说，‘还有很多其他东西有待发现，’”她回忆道。“确实如此。”