最近出版的《驾驶爱因斯坦先生》一书讲述了病理学家托马斯·哈维的真实故事，他在 1955 年对阿尔伯特·爱因斯坦进行了尸检。完成任务后，哈维不敬地把爱因斯坦的大脑带回家，并在接下来的 40 年里把它放在塑料容器里漂浮。哈维时不时地将少量脑切片分发给世界各地的科学家和伪科学家，他们试图从中寻找爱因斯坦天才的线索。但当哈维到了 80 多岁时，他把剩下的脑组织放在他的别克 Skylark 的后备箱里，开始了一次穿越全国的公路旅行，以便将其归还给爱因斯坦的孙女。
加州大学伯克利分校的玛丽安·C·戴蒙德是研究这珍贵大脑切片的受人尊敬的科学家之一。她发现其神经元（神经细胞）的数量或大小并无异常。但在负责高级认知的联合皮质中，她确实发现大量非神经元细胞，即神经胶质细胞——其浓度远高于普通人的头部。
这是一种奇怪的好奇心吗？也许不是。越来越多的证据表明，神经胶质细胞发挥的作用远比以往认为的要重要得多。几十年来，生理学家们一直将神经元视为大脑的主要交流者。尽管神经胶质细胞的数量是神经细胞的九倍，但人们认为它们只有维护作用：将营养物质从血管输送到神经元，维持大脑中健康的离子平衡，以及抵御逃过免疫系统的病原体。在神经胶质细胞的支持下，神经元可以自由地通过微小的接触点（称为突触）进行交流，并建立一个连接网络，使我们能够思考、记忆和欢呼雀跃。
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如果关于神经胶质细胞的新发现获得成功，那么长期以来人们对大脑功能的认识可能会发生巨大变化。在过去的几年里，灵敏的成像测试表明，神经元和神经胶质细胞从胚胎发育到老年都在进行双向对话。神经胶质细胞会影响突触的形成，并帮助决定哪些神经连接会随着时间的推移变得更强或更弱；这些变化对于学习和存储长期记忆至关重要。而最新的研究表明，神经胶质细胞之间也会相互交流，形成一个独立于神经网络的并行网络，从而影响大脑的运作效果。神经科学家们对于过快地赋予神经胶质细胞新的重要地位持谨慎态度，但他们对大脑中有一半以上的部分在很大程度上尚未被探索，并且可能包含大量关于大脑如何运作的信息的前景感到兴奋。
看见我，听见我
大多数人对神经系统的印象就像一堆连接神经元的电线。每个神经元都有一根长长的、伸出的分支——轴突，它将电信号传送到末端的芽状突起。每个芽状突起都会在短小的突触间隙中释放神经递质——化学信使分子，到达相邻神经元上的树枝状受体，或树突。但在神经元和轴突周围，密布着各种各样的神经胶质细胞。在爱因斯坦去世时，神经科学家怀疑神经胶质细胞可能有助于信息处理，但始终没有找到令人信服的证据。他们最终贬低了神经胶质细胞，对这些细胞的研究在很长一段时间内都陷入了科学的低潮。
神经科学家未能检测到神经胶质细胞之间的信号传递，部分原因是他们的分析技术不足，但主要原因是他们找错了方向。他们错误地假设，如果神经胶质细胞可以交谈，它们会使用与神经元相同的电信号通信模式。也就是说，它们会产生被称为动作电位的电脉冲，最终导致细胞在突触中释放神经递质，从而在其他神经元中引发更多脉冲。研究人员确实发现神经胶质细胞具有许多与轴突中产生电信号相同的电压敏感离子通道，但他们推测这些通道只是让神经胶质细胞间接感知相邻神经元的活动水平。他们发现神经胶质细胞缺乏实际传播自身动作电位所需的膜特性。他们错过了，而现在先进的成像技术已经揭示，神经胶质细胞依靠化学信号而不是电信号来传递信息。
在 20 世纪 90 年代中期，神经科学家确定神经胶质细胞膜上有多种受体，可以对多种化学物质（包括在某些情况下神经递质）做出反应，从而获得了关于神经胶质细胞如何检测神经元活动的有价值的见解。这一发现表明，神经胶质细胞可能会使用神经元无法识别的化学信号进行交流，有时可能会直接对神经元释放的神经递质做出反应。
为了证明这些说法，科学家们首先必须证明神经胶质细胞实际上会“窃听”神经元之间的交流，并根据它们“听到”的内容采取行动。早期的研究表明，钙流入神经胶质细胞可能表明它们受到了刺激。基于这种概念，研究人员设计了一种称为钙成像的实验室方法，以观察被称为末端施万细胞的神经胶质细胞（这些细胞包围着神经与肌肉细胞相遇的突触）是否对这些连接处发出的神经元信号敏感。该方法证实，至少施万细胞确实对突触放电做出反应，并且该反应涉及钙离子流入细胞。
但是，神经胶质细胞是否仅仅局限于通过清除从突触中泄漏的少量神经递质来窃听神经元活动？功能更广泛的施万细胞也包围着身体神经的所有轴突，而不仅仅是在突触处，并且少突胶质细胞包裹着中枢神经系统（大脑和脊髓）中的轴突。在我的美国国立卫生研究院实验室，我们想知道神经胶质细胞是否可以监控神经网络电路中通过轴突的任何神经活动。如果可以，这种交流是如何进行的？更重要的是，神经胶质细胞会受到它们所听到内容的什么影响？
为了找到答案，我们将小鼠的感觉神经元（背根神经节，或 DRG，细胞）培养在特殊的实验室培养皿中，这些培养皿配备了电极，使我们能够在轴突中触发动作电位。我们在一些培养物中添加了施万细胞，在另一些培养物中添加了少突胶质细胞。
我们需要独立地利用轴突和神经胶质细胞的活动来确定后者是否检测到了轴突信息。我们使用钙成像技术来直观地记录细胞正在做什么，引入一种如果与钙离子结合就会发出荧光的染料。当轴突放电时，神经元膜中的电压敏感离子通道会打开，使钙离子进入。因此，我们预计会看到放电现象，就像从内部照亮整个神经元的一道绿色荧光闪光。随着细胞中钙浓度的升高，荧光会变得更亮。强度可以通过光电倍增管测量，并且发光细胞的图像可以数字化，并以伪彩色实时显示在监视器上——看起来有点像天气预报中显示的雷雨雷达图像。如果神经胶质细胞听到神经元信号，并且部分是通过从周围环境中吸收钙来实现的，那么它们也会亮起来，只是时间会稍晚。
在黑暗的房间里盯着电脑屏幕，我和我的美国国立卫生研究院同事、生物学家贝丝·史蒂文斯知道，经过几个月的准备，我们的假设即将通过一个开关来验证。当我们打开刺激器时，DRG 神经元立即做出反应，在钙浓度的伪彩色刻度上从蓝色变为绿色、红色，然后变为白色，因为钙涌入轴突。最初，施万细胞或少突胶质细胞没有变化，但大约 15 秒后，神经胶质细胞突然开始像一串圣诞彩灯上的灯泡一样亮起来。不知何故，这些细胞检测到了轴突中的脉冲活动，并通过提高自身细胞质中的钙浓度做出了反应。
神经胶质细胞与神经胶质细胞的交流
到目前为止，我们已经证实，神经胶质细胞通过吸收钙来感知轴突活动。在神经元中，钙会激活产生神经递质的酶。据推测，神经胶质细胞中的流入也会激活酶，从而引发反应。但是细胞试图做出什么反应？更根本的是，到底是什么触发了钙流入？
线索来自于之前对大脑中其他称为星形胶质细胞的神经胶质细胞的研究。它们的功能之一是将营养物质从毛细血管输送到神经细胞；另一个功能是维持神经元周围发射脉冲所需的最佳离子条件。后一项工作的一部分是去除神经元在放电时释放的多余神经递质和离子。在 1990 年的一项经典研究中，由耶鲁大学（现为斯坦福大学）的史蒂芬·J·史密斯领导的一个小组使用钙成像来显示，当将神经递质谷氨酸添加到细胞培养物中时，星形胶质细胞中的钙浓度会突然升高。钙波很快扩散到培养物中的所有星形胶质细胞中。星形胶质细胞的反应似乎是神经递质刚刚被神经元释放，它们本质上是在彼此之间讨论假定的神经元放电的消息。
一些神经科学家想知道这种交流的发生是否是因为钙离子或相关的信号分子只是通过连接相邻星形胶质细胞的开放通道传递的。1996 年，犹他大学的 S. 本·卡特及其同事消除了这种怀疑。他们使用锋利的微电极，在培养物中的一层星形胶质细胞上划出一条直线，形成一个无细胞的空隙，该空隙的作用就像隔离两侧燃烧森林的高速公路。但是，当他们在断裂的一侧刺激钙波时，钙波很容易扩散到空隙另一侧的星形胶质细胞中。星形胶质细胞一定是通过细胞外介质而不是通过物理接触来发送信号。
在接下来的几年里，许多实验室的深入研究显示了类似的结果。可以通过添加神经递质或使用电极刺激突触释放神经递质来在星形胶质细胞中诱导钙反应。与此同时，生理学家和生物化学家发现，神经胶质细胞具有许多神经元用于突触交流的相同神经递质的受体，以及使神经元发射动作电位的大部分离子通道。
ATP 是信使
这些和其他结果导致了混乱。神经胶质细胞的交流受钙流入控制，就像神经元之间的交流一样。但是，电脉冲会触发神经元中的钙变化，而在神经胶质细胞中不存在或没有到达这种脉冲。神经胶质钙流入是由不同的电现象或其他机制引发的吗？
在神经胶质细胞实验中，研究人员注意到一个熟悉的分子频繁出现——ATP（三磷酸腺苷），每个生物学学生都知道它是细胞活动的能量来源。虽然它是一种极好的能量来源，但ATP还有许多特性使其成为细胞间极佳的信使分子。它在细胞内部含量丰富，但在细胞外部却很少。它体积小，因此扩散迅速，并且分解迅速。所有这些特性确保了ATP分子传递的新信息不会与旧信息混淆。此外，ATP被整齐地包装在轴突的末端，神经递质分子也储存在那里；它与神经递质一起在突触处释放，也可以在突触外传播。
1999年，犹他大学的彼得·B·格思里及其同事明确地表明，当星形胶质细胞兴奋时，它们会向周围释放ATP。ATP与附近星形胶质细胞上的受体结合，促使离子通道打开，允许钙离子流入。这种上升会触发这些细胞释放ATP，从而在整个星形胶质细胞群中引发由ATP介导的钙反应的连锁反应。
一个关于轴突周围的神经胶质细胞如何感知神经元活动，然后与位于轴突突触的其他神经胶质细胞沟通的模型正在形成。神经元的放电不知何故诱导轴突周围的神经胶质细胞释放ATP，这会导致邻近的神经胶质细胞吸收钙离子，从而促使更多ATP释放，从而激活沿着一串神经胶质细胞的通讯，这些神经胶质细胞可以远离起始神经元。但是，鉴于轴突与神经胶质细胞之间没有突触连接，而且轴突神经胶质细胞距离突触很远，我们实验中的神经胶质细胞如何检测到神经元的放电呢？神经递质不是答案；它们不会从轴突中扩散出来（如果它们扩散出来，它们可能会在大脑中不应有的地方发挥作用，造成破坏）。也许与轴突放电时神经递质一起释放的ATP以某种方式沿着轴突逃逸了。
为了验证这个概念，我们电刺激了纯培养的DRG轴突，然后分析了培养基。通过利用使萤火虫发光的酶（一种需要ATP的反应），我们能够通过观察轴突放电时培养基发光来检测轴突释放的ATP。然后，我们在培养物中添加了雪旺细胞，并测量了钙反应。它们在轴突发出动作电位后也发光。然而，当我们添加快速破坏ATP的酶——三磷酸腺苷酶，从而在ATP到达任何雪旺细胞之前拦截ATP时，当轴突放电时，神经胶质细胞仍然是黑暗的。雪旺细胞中的钙反应被阻止了，因为细胞从未收到ATP信息。
从轴突释放的ATP确实触发了钙离子流入雪旺细胞。利用生化分析和数字显微镜，我们还显示，这种流入导致信号从细胞膜传递到细胞核，基因储存在那里，从而导致各种基因被激活。令人惊讶的是，通过放电与其他神经元进行通信，轴突可以指示神经胶质细胞中基因的读取，从而影响其行为。
轴突控制神经胶质细胞的命运
到目前为止，我们和其他人的研究得出的结论是，神经胶质细胞通过检测由放电轴突释放或从突触泄漏的ATP来感知神经元动作电位。神经胶质细胞通过钙离子在自身内部传递信息。这些离子激活酶，从而向其他神经胶质细胞释放ATP，或激活控制基因读取的酶。
这一见解让我们想知道基因可能控制哪些功能。它们是否指示神经胶质细胞以某种方式影响它们周围的神经元？史蒂文斯着手通过关注促使轴突周围髓鞘绝缘产生的过程来回答这个问题，这显然会影响神经元。这种绝缘对于神经冲动以高速远距离传导至关重要。它的生长使婴儿能够逐渐抬起头，而诸如多发性硬化症等疾病对其的破坏会导致严重的损伤。
我们转向髓鞘，是因为我们好奇胎儿或婴儿周围神经系统中轴突上的未成熟雪旺细胞如何知道哪些轴突需要髓鞘，以及何时开始包覆这些轴突，或者，如果它应该将自己转变成不产生绝缘的细胞，它是如何知道的。通常，只有大直径轴突才需要髓鞘。轴突冲动或ATP释放会影响这些决定吗？我们发现，当雪旺细胞聚集在放电轴突周围时，它们的增殖速度比聚集在安静轴突周围时慢。此外，雪旺细胞的发育被阻止，髓鞘形成被阻断。添加ATP会产生相同的效果。
然而，通过与附近美国国立卫生研究院实验室的维托里奥·加洛及其同事合作，我们发现大脑中形成髓鞘的少突胶质细胞的情况相反。ATP不抑制它们的增殖，但是当ATP中的磷酸分子被移除时剩下的物质——腺苷，则会刺激细胞成熟并形成髓鞘。这两项发现表明，神经胶质细胞上的不同受体为神经元提供了一种巧妙的方式，可以向中枢或周围神经系统中的神经胶质细胞发送单独的信息，而无需制造单独的信使分子或指定信息目的地。
更好地了解髓鞘形成非常重要。每年都有成千上万的人因脱髓鞘疾病而死亡，还有无数人瘫痪或失明。例如，多发性硬化症影响了每700人中的一人。没有人确切知道是什么引发了髓鞘形成，但腺苷是第一个被发现能刺激该过程的轴突衍生物质。腺苷是响应于轴突放电而从轴突释放的这一事实意味着大脑中的活动实际上会影响髓鞘形成。这些发现可能会为治疗指明道路。类似腺苷的药物可能会有帮助。将腺苷添加到干细胞中可能会使它们变成髓鞘化神经胶质细胞，从而移植到受损的神经中。
在神经元盒子之外
我们实验室和其他实验室的实验强烈表明，ATP和腺苷介导了雪旺和少突胶质细胞网络中传递的信息，而钙信息仅由ATP在星形胶质细胞中诱导。但是，除了产生髓鞘之外，神经胶质细胞是否有能力调节神经元的功能？
答案似乎是“肯定的”。蒙特利尔大学的理查德·罗比塔耶发现，青蛙肌肉突触产生的电压强度会随着他向突触处的雪旺细胞注入的化学物质而增强或减弱。明尼苏达大学的埃里克·A·纽曼触摸大鼠的视网膜时，神经胶质细胞发出的钙波改变了视觉神经元的放电速率。纽约医学院的梅肯·内德加德研究了从海马体（一个参与记忆的区域）取出的大鼠脑切片，发现当相邻的星形胶质细胞刺激钙波时，突触的电活动会增加。突触强度的这种变化被认为是神经系统通过经验改变其响应的基本手段，这一概念称为可塑性，这表明神经胶质细胞可能在学习的细胞基础上发挥作用。
这些观察结果带来了一个问题。就像一股欢呼的球迷席卷整个体育场一样，钙波在整个星形胶质细胞群中传播。这种大规模的反应对于管理整个群体是有效的，但它无法传递非常复杂的信息。 “加油队！”可能在睡眠-觉醒周期或癫痫发作期间协调大脑中的一般活动很有用，但如果神经胶质细胞要参与信息处理的复杂过程，则需要局部对话。
在他们1990年的论文的脚注中，史密斯及其同事表示，他们认为神经元和神经胶质细胞之间进行了更离散的对话。尽管如此，研究人员仍然缺乏足够精确的实验方法，以类似于星形胶质细胞在突触处实际经历的方式传递神经递质。2003年，宾夕法尼亚大学的菲利普·G·海顿实现了这一目标。他使用改进的激光技术在海马脑切片中释放如此少量的谷氨酸，以至于只有单个星形胶质细胞会检测到它。在这种情况下，海顿观察到星形胶质细胞仅向少量附近的星形胶质细胞发送特定的钙信号。正如海顿所说，除了全局影响星形胶质细胞的钙波外，“星形胶质细胞之间还存在短程连接。”
换句话说，大脑中离散的星形胶质细胞回路与神经元回路协调活动。（目前尚不清楚定义这些离散的星形胶质细胞回路的物理或生化因素。）其他人的研究也表明，星形胶质细胞可以通过分泌轴突正在释放的相同神经递质来加强突触的信号传导——实际上是放大了信号。
海顿和我以及我们的同事从这些发现中得出的工作假设是，星形胶质细胞之间的交流有助于激活轴突终止相对较远的神经元，而这种活动反过来又会导致远处突触处神经递质的释放。这种作用将调节远程突触对强度发生变化的敏感程度，这是学习和记忆的细胞机制。
在2003年11月神经科学学会年会上宣布的结果支持了这一观点，并可能扩大了神经胶质细胞的作用，使其包括参与新突触的形成。其中一些发现基于两年前由本·A·巴雷斯、弗兰克·W·普弗里格及其在斯坦福大学的同事所做的研究，他们报告说，当大鼠神经元在星形胶质细胞存在的情况下生长时，会产生更多的突触。
在巴雷斯实验室工作期间，博士后学生卡伦·S·克里斯托弗森和埃里克·M·乌利亚恩随后发现，一种叫做血小板反应蛋白的蛋白质（可能是来自星形胶质细胞）是刺激突触建立的化学信使。血小板反应蛋白发挥着多种生物学作用，但以前被认为不是神经系统的主要因素。但是，他们添加到星形胶质细胞培养物中的血小板反应蛋白越多，出现的突触就越多。血小板反应蛋白可能负责将年轻神经网络生长时创建突触所需的蛋白质和其他化合物聚集在一起，因此可能有助于随着网络老化而修改突触。
未来的实验可能会促进我们对神经胶质细胞如何影响我们大脑的新兴理解。一个挑战将是证明记忆——或记忆的细胞模拟，例如长期增强作用——受到突触星形胶质细胞的影响。另一个挑战将是精确地确定远程突触如何受到通过星形胶质细胞回路发送的信号的影响。
星形胶质细胞可以影响远处突触的形成也许并不奇怪。为了形成由不同神经元回路处理的刺激之间的关联——例如，某种香水的味道以及它激起关于佩戴者的情绪——大脑必须有办法在未直接连接在一起的神经元回路之间建立快速的通信。如果神经元像通过硬连线突触连接进行电通信的电话，那么星形胶质细胞可能就像手机，通过广泛广播的化学信号进行通信，但只有具有适当受体以接收信息的其他星形胶质细胞才能检测到。如果信号可以在星形胶质细胞回路中广泛传播，那么一个位置的神经胶质细胞可以激活远处的神经胶质细胞，从而协调大脑区域中神经网络的放电。
对大脑的比较揭示，随着动物在进化阶梯上的攀升，神经胶质细胞与神经元的比例大大增加。海顿想知道星形胶质细胞之间广泛的连接是否可能有助于提高学习能力。他和其他人正在通过新的实验来研究这一假设。也许更高浓度的神经胶质细胞，或更强大的神经胶质细胞类型，是某些人成为天才的原因。爱因斯坦教导我们敢于跳出固有思维模式的价值。神经科学家将目光从神经元转向神经胶质细胞，以研究其如何参与信息处理，正是遵循了这一思路。
神经胶质细胞控制突触
多年来，科学家们一直认为只有神经元才能指定它们与其他神经元的连接。但证据表明，神经胶质细胞可以强烈影响神经元形成的突触数量以及形成的位置。
斯坦福大学的本·A·巴雷斯和他的同事发现，当他们在实验室培养皿中培养来自大鼠视网膜的神经元时，如果没有称为星形胶质细胞的神经胶质细胞，神经元产生的突触非常少。当研究人员添加星形胶质细胞或与星形胶质细胞接触过的培养基时，就会大量形成突触。巴雷斯可以通过显微镜观察并计数突触，还可以通过使用微电极记录电活动（信号流经突触的标志）来检测它们。然后，他在培养基中检测到两种由星形胶质细胞释放以刺激突触形成的化学物质——一种称为apoE/胆固醇的脂肪复合物和一种蛋白质血小板反应蛋白。
与此同时，华盛顿大学的杰夫·W·利希特曼的研究小组记录了小鼠肌肉突触在几天或几周内形成以及在发育过程中（不需要的突触被修剪时）或受伤后被移除的过程。当图像被拼接成延时电影时，可以看到突触的形成和消除都受到非神经元细胞的影响，这些细胞就像作用于轴突末端的幽灵般的力量。
最近，德克萨斯大学奥斯汀分校的李天、韦斯利·汤普森和他们的同事们用一种经过基因工程改造的小鼠进行了实验，这种小鼠的雪旺氏神经胶质细胞会发出荧光。这一特性使得汤普森的研究小组能够与利希特曼的研究小组合作，观察神经胶质细胞在神经元与肌肉连接处的工作情况——这在以前是不可能实现的。当肌肉轴突受伤或被切断后，它会收缩，但神经递质受体簇会保留在突触的接收侧。研究人员知道，轴突可以通过跟随剩余的雪旺氏细胞来再生并找到回到废弃受体的方式。
但是，如果轴突找不到回去的路会发生什么呢？通过跟踪荧光，汤普森的研究小组发现，完整突触处的雪旺氏细胞以某种方式感觉到邻近的突触出了问题。神奇的是，雪旺氏细胞长出分支，延伸到受损的突触，形成一个桥梁，轴突可以沿着这个桥梁生长出新的突起到达受体。
这项工作清楚地表明，神经胶质细胞有助于确定突触连接形成的位置。研究人员现在正试图利用这种能力，通过将雪旺氏细胞移植到实验室动物受损的脊髓区域来治疗脊髓损伤。—R.D.F.