在 20 世纪 20 年代，哈佛大学研究生克莱德·E·基勒在他租来的阁楼房间里饲养的小鼠身上发现了两个令人惊讶的事实。一是，所有后代都完全失明。二是，尽管这些动物失明，但它们的瞳孔仍然会对环境光线做出收缩反应，尽管速度比视力正常的小鼠的瞳孔慢。
多年后，研究人员扩展了基勒的观察，表明基因工程改造后缺乏视杆细胞和视锥细胞（参与视觉的光感受器）的小鼠仍然会对光线的变化做出反应，从而调整它们的昼夜节律——同步激素活动、体温和睡眠的内部计时器。这些动物在白天进行通常的白天活动，在晚上进行夜间活动。即使它们的视网膜缺乏脊椎动物眼睛用来形成图像的光感受器细胞，它们也能做到这一点，尽管手术切除它们的眼睛会消除这种能力。这种现象在包括人类在内的许多哺乳动物中可能很常见：最近的实验表明，某些盲人也能调整他们的昼夜节律，并对光线做出瞳孔收缩反应。
对于这种明显的悖论的一种解释是，眼睛内视觉所需的光感受器不负责调节日常活动的时间；其他感受器负责。但在最近之前，眼睛可能拥有视杆细胞和视锥细胞以外的光感受器的概念似乎是荒谬的。视网膜是身体中研究最透彻的组织之一，哺乳动物眼睛中已知的唯一光感受器是熟悉的视杆细胞和视锥细胞。
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然而，现在的证据非常令人信服，哺乳动物（包括人类）的眼睛确实有不参与图像形成的特殊光感受器。这些细胞中的光检测分子与视杆细胞和视锥细胞中的不同，并且这些细胞连接到大脑的不同部位。因此，正如我们的耳朵为我们提供平衡感和听力一样，我们的每只眼睛本质上也是合二为一的两个器官。
这一发现可能有助于那些难以调整生物钟的人。时差反应是昼夜节律失调最明显的表现——白天和黑夜的循环与我们的内部时钟之间的同步丧失。上夜班是一种人为造成的这种情况，被认为会增加患心血管疾病、胃肠道不适、癌症和代谢综合征的风险——代谢综合征最终可能导致 2 型糖尿病和中风。历史上一些最臭名昭著的工业事故，例如 1989 年“埃克森·瓦尔迪兹”号油轮搁浅事件、1984 年印度博帕尔联合碳化物工厂（现归陶氏化学公司所有）爆炸事件以及 1979 年三里岛近乎核熔毁事件，都发生在夜班期间，当时工人的警惕性受到影响。此外，数百万居住在极端北部或南部纬度的人患有季节性情感障碍，这是一种通常很严重的抑郁症，似乎也是对冬季白天短、光线不足的反应。更好地理解第三种光感受器如何控制昼夜节律和情绪，已经提出了最大限度地减少时差反应、夜班工作和漫长冬夜的负面影响的方法。
感光但被忽视
生物学家早就知道，有些生物具有用于图像形成以外目的的光检测器官。光照的变化可能向动物发出信号，表明它已暴露，这反过来表明容易受到捕食者的攻击或紫外线辐射的潜在损害。许多动物已经进化出适应性，例如主动伪装或避免光照，以最大限度地减少暴露的后果。虽然这些适应性需要某种光检测系统，但它们不需要视觉本身。例如，1911 年，奥地利动物学家、未来的诺贝尔奖获得者卡尔·冯·弗里施认识到，失明的欧洲鱥鱼在暴露于光线下时会变黑。另一方面，大脑底部的损伤消除了这种反应，这使得冯·弗里施提出深部大脑中存在非视觉光感受器的假设。
许多动物物种都拥有这种感光细胞。例如，麻雀即使在眼睛被剥夺的情况下也能调整它们的昼夜节律，正如 20 世纪 70 年代初当时在奥斯汀德克萨斯大学的迈克尔·梅纳克所证明的那样。后续实验表明，鸟类的大脑中有感光细胞。事实证明，令人惊讶的是，大量光线可以穿透鸟类的羽毛、皮肤和头骨来激活这些细胞。
当基勒在 20 世纪 20 年代报告了他自家繁殖的小鼠时，至少一些哺乳动物也可能拥有不参与视觉的光感受器的可能性首先引起了生物学家的注意。由于哺乳动物视网膜的解剖结构非常清楚，因此假设缺失的感光器官一定位于眼睛以外的某个地方。但到 20 世纪 80 年代初，当时都在加州大学伯克利分校的兰迪·J·纳尔逊和欧文·祖克对无眼啮齿动物的研究似乎对这一假设提出了质疑。这些动物无法将它们的昼夜节律调整到昼夜循环，这表明感光感受器必须位于眼睛内。
与此同时，梅纳克搬到了俄勒冈大学，开始调查小鼠的眼睛是否在不需要形成图像的感光反应中发挥作用。他和他的两位研究生约瑟夫·高桥和大卫·哈德逊研究了缺乏功能性视杆细胞和视锥细胞的突变小鼠，除了可能有一些活动最少的视锥细胞。令研究人员惊讶的是，这些失明的小鼠可以像完全有视力的小鼠一样，将它们的活动限制在夜间，并在白天保持相对不活跃。
对这种行为的一种可能的解释是，少数病态存活的视锥细胞能够以某种方式维持对光的非视觉反应。但在 1999 年，当时在伦敦帝国学院的拉塞尔·福斯特领导的一个团队使用完全缺乏视杆细胞和视锥细胞的突变小鼠表明，这些细胞对于对光的非视觉反应不是必需的。这一发现只留下了一种解释：眼睛必须包含一种尚未发现的光感受器。
这是一个异端邪说。自 19 世纪中期以来，人们就已经知道视网膜中参与图像形成的细胞。在将近 150 年的时间里，视网膜中另一种感光细胞被忽视的概念似乎是荒谬的。
宣扬异端邪说
然而，马克·D·罗拉格和我于 20 世纪 90 年代中期在军uniformed Services University of the Health Sciences 开始的研究最终帮助证明了福斯特的正确性。罗拉格对另一种形式的非视觉光感受感兴趣：两栖动物的伪装。蝌蚪尾巴中的色素细胞在光照下会变黑，这是一种适应性反应，有助于在动物暴露时隐藏它们。这些细胞被称为真皮黑素细胞，即使从动物身上取出并在培养皿中培养，它们也能保持其反应。罗拉格和我鉴定出培养细胞中的一种新型蛋白质，该蛋白质的组成与称为视蛋白的蛋白质色素类别惊人地相似，视蛋白使视杆细胞和视锥细胞能够检测光线。我们将这种新蛋白质命名为黑视素。
与已知视蛋白的相似性强烈表明，黑视素是触发变黑反应的分子。想知道黑视素是否也在其他感光细胞中发挥作用，我们在已知对光线直接敏感的其他青蛙组织中搜索了它——例如大脑的特定区域以及眼睛的虹膜和视网膜。事实证明，视杆细胞和视锥细胞都不含这种新的感光蛋白质。但是，令我们惊讶的是，它确实出现在以前被认为不感光的视网膜神经元（称为视网膜神经节细胞）中。
脊椎动物视网膜是一种优雅的三层结构。最深层包含视杆细胞和视锥细胞，因此光线必须穿过其他层才能被检测到以进行视觉。来自视杆细胞和视锥细胞的信息然后被转移到中间层，在那里它被几种不同类型的细胞处理。最后，这些细胞将处理后的信号传递到表面层，表面层主要由神经节细胞组成。长长的、传递信号的轴突从这些神经节细胞延伸出来，通过视神经将信息传递到大脑。
2000 年，我的同事和我发现了第一个暗示，即这些神经节细胞中只有极小一部分直接对光敏感。然后我们发现，2% 的小鼠视网膜神经节细胞含有黑视素，并且人类中也有少量这些细胞含有黑视素。2002 年，布朗大学的大卫·M·伯森和他的同事进行的实验证实了我们的观点。他们使视杆细胞和视锥细胞失效，并在含有黑视素的神经节细胞中填充染料。接下来，他们从小鼠的眼睛中取出视网膜，并表明当暴露于光线下时，染色的神经细胞会放电。鉴于视杆细胞和视锥细胞已被禁用，这种反应意味着，除了中继来自视杆细胞和视锥细胞的信号外，这些特定的神经节细胞还能够自行检测光线。
该假设获得了 2002 年其他团队发现的证据的支持。约翰·霍普金斯大学的萨默·哈塔尔和他的同事表明，来自小鼠视网膜的一些轴突连接到视交叉上核——大脑中调节身体内部时钟的区域——而另一些轴突连接到大脑中控制瞳孔收缩的区域。而连接到这些区域的神经节细胞正是含有黑视素的细胞。所有这些发现都指向我们谜题的相同答案：感光神经节细胞将使没有功能性视杆细胞和视锥细胞的小鼠能够收缩它们的瞳孔，并使它们的身体与明暗循环保持同步。但是，完全没有视网膜的无眼小鼠将失去这些能力。
还剩下一个额外的测试来封锁案例。我和其他人认为，如果我们培育出除了缺少黑视素基因外都正常的小鼠，那么这些小鼠由于无法产生色素，将不会对光产生非视觉反应。接下来发生的事情证实了我们实验室最喜欢的一句口头禅：“科学是一位残酷的女主人。”就在我们认为即将找到我们谜题的答案时，我们绝对震惊地发现，不含黑视素的小鼠在调整它们的昼夜节律方面几乎没有困难。
最后一个障碍
为了解释这种挫折，我们考虑了视网膜中可能潜伏着另一种非视觉光感受器的可能性。但出于各种原因，这种可能性似乎不大。最重要的是，在我们完成对敲除小鼠的研究时测序的完整小鼠基因组不包含其他明显的光色素基因。
第二个假设是，视杆细胞、视锥细胞和感光神经节细胞可能共同作用来控制对光的非视觉反应。当我们设计出完全缺乏视杆细胞、视锥细胞和黑视素的小鼠时，最后一种可能性得到了检验。这些“弗兰肯鼠”未能表现出任何视觉或非视觉的光反应，并且表现得好像它们的眼睛已被手术切除。最后，我们能够得出结论，视杆细胞、视锥细胞和含有黑视素的神经节细胞共同作用，将非视觉光信息带到大脑。
事实上，越来越多的证据表明，感光神经节细胞也充当从视杆细胞和视锥细胞向大脑传递非视觉光信息的管道，就像其他视网膜神经节细胞将视觉信息传递到大脑的视觉区域一样。2008 年，包括我们小组在内的三个不同的小组各自设计了一种在不影响生物体其余部分的情况下杀死小鼠感光神经节细胞的方法。虽然小鼠保留了它们的视力，但它们往往会混淆白天和黑夜，并且瞳孔收缩也有困难。换句话说，专门的神经节细胞对于产生对光的非视觉反应是必要的，但该系统具有一定的内置冗余：这些细胞可以自主检测光线，也可以中继来自视杆细胞和视锥细胞的信息，或者两者兼而有之。
因此，至少就小鼠而言，这个谜题终于解决了。但是，越来越多的证据表明，同样的生理机制也可能存在于人类身上。福斯特和他的合作者在 2007 年发表了一项针对两名缺乏功能性视杆细胞和视锥细胞的盲人患者的研究——人类相当于基勒的小鼠——但他们仍然可以在定期暴露于蓝光时调整他们的昼夜节律。他们的反应最佳的蓝光波长与黑视素可以检测到的波长范围完全相同——正如我们小组与伯森小组合作进行的研究中所测量的，在这些研究中，我们迫使通常不感光的细胞系产生黑视素。这些细胞通过响应蓝光而放电来对光做出反应。
也许更有趣的是，我们发现当受到光照时，黑视素会在这些细胞内部启动化学信号级联反应，这种反应比哺乳动物的视杆细胞和视锥细胞更类似于苍蝇和鱿鱼光感受器中发生的情况。同样，这并非完全出乎意料，因为我们多年前就认识到，黑视素的基因序列更类似于无脊椎动物的光色素基因序列，而不是脊椎动物的光色素基因序列。因此，在哺乳动物中，黑视素似乎是一种以前未知的原始非视觉感光系统的光色素，该系统与视网膜内更“高级”的表亲视觉系统并排存在。
除了纯粹的科学兴趣外，这种新的、隐藏的“器官”的发现也可能具有临床意义，因为它指出了眼睛健康和心理健康之间以前未被重视的联系。研究表明，暴露于蓝光可能会提高意识，抵消时差反应或睡眠剥夺，并缓解季节性情感障碍——这是高纬度地区的一个常见问题，可能会导致严重的抑郁症，并可能诱发自杀。很自然地认为，光疗之所以有效，是因为它针对感光神经节细胞。其他研究表明，患有影响视网膜神经节细胞的疾病（如青光眼）的失明儿童似乎比因其他原因失明的儿童更容易患上睡眠障碍。因此，针对感光神经节细胞的健康状况可能会为各种疾病带来一类新的治疗方法。