2008年初夏，威尔士卡迪夫大学的蒂莫西·沃尔什收到了一封来自克里斯蒂安·吉斯克的电子邮件，吉斯克是他认识的一位医生，在瑞典卡罗林斯卡研究所任教。吉斯克一直在治疗一位59岁的男性患者，这位患者于去年一月在斯德哥尔摩以北约100英里的小城厄勒布鲁住院。这位男士患糖尿病多年，多次中风，最近又出现了严重的褥疮。但这些都不是吉斯克信息的主题。相反，他担心的是一种细菌，这种细菌是在对该男子尿液进行常规培养时意外发现的。沃尔什的实验室专门研究抗菌素耐药性的遗传学，他是否愿意研究一下这种细菌？
沃尔什同意了，并对分离物进行了十几次以上的检测。它是肺炎克雷伯菌，这种细菌是住院患者中最常见的肺炎和血流感染的原因之一。然而，这种菌株包含了一些新的东西，一种沃尔什以前从未见过的基因。它使克雷伯菌对重症监护医学中使用的许多抗生素产生了耐药性，并且对唯一剩下的可靠且安全的抗生素组——碳青霉烯类抗生素，即所谓的最后防线药物——也变得不敏感。研究人员发现，唯一对耐药菌株有任何作用的药物是粘菌素，这是一种由于其对肾脏的毒性作用而多年未普遍使用的药物。沃尔什将这种基因产生的酶命名为新德里金属-β-内酰胺酶，或NDM-1，以纪念该男子在返回瑞典的家之前感染的城市。
沃尔什认为，如果有一个这样的病例，就很可能还有其他病例——于是他和吉斯克以及一个合作团队开始寻找它们。2010年8月，他们在《柳叶刀传染病》杂志上发表了他们的结果：他们发现了180例携带该基因的患者。NDM-1在印度和巴基斯坦的克雷伯菌中广泛分布，并且已经通过前往南亚接受医疗或探亲访友的居民传播到英国。更糟糕的是，它在少数情况下已经传播到不同的细菌属——从克雷伯菌传播到大肠杆菌，大肠杆菌存在于每个温血动物的肠道中，并且在我们生活的环境中无处不在。这种转移引发了一种可能性，即该基因不会局限于医院和医院感染，而是会开始在日常生活中悄无声息地传播，通过普通人肠道中的细菌携带，通过握手、亲吻和门把手在不被察觉的情况下传播。
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这也引发了另一种可能性：1928年青霉素的发现启动的细菌和药物之间微妙的跷跷板平衡，即将彻底倒向细菌一边。如果是这样，许多抗生素已经控制了几十年的致命感染可能很快就会卷土重来。
耐药性的新模式
抗生素奇迹的终结并非新主题。自从有了抗生素以来，就一直存在抗生素耐药性：第一批耐青霉素细菌甚至在青霉素于1940年代上市之前就出现了。几乎从那时起，医生们就一直在发出药物耗尽的警报，1950年代耐青霉素生物在全球蔓延引发了警报，随后在1980年代出现了耐甲氧西林性，在1990年代出现了耐万古霉素性。
然而，这一次，对抗生素后末日预言来自微生物世界的不同部分。碳青霉烯类抗生素耐药性基因——不仅是NDM-1，还有其他一系列字母汤——在过去十年左右出现在一组特别具有挑战性的细菌中，称为革兰氏阴性菌。这个名称借用了19世纪丹麦科学家的名字，表面上表明了对细胞膜染色剂的反应。它所蕴含的意义远比这复杂得多。革兰氏阴性菌是混杂的：它们很容易交换DNA片段，因此在克雷伯菌中产生的耐药基因，例如，会迅速迁移到大肠杆菌、不动杆菌和其他革兰氏阴性菌种。（相比之下，革兰氏阳性菌中的耐药基因更可能聚集在物种内部。）革兰氏阴性菌也更难用抗生素杀死，因为它们具有双层膜，即使是强效药物也难以穿透，并且还具有某些内部细胞防御机制。此外，治疗它们的选择也更少。制药公司现在几乎不生产任何类型的新抗生素。面对变化多端、顽固的革兰氏阴性菌，它们的研发管线中根本没有新的化合物。总而言之，这种不幸的要素汇合很容易将灾难从医疗中心输出到更广泛的社区。
对碳青霉烯类抗生素的耐药性已经使医院获得性感染（例如感染最初的瑞典患者的克雷伯菌）濒临无法治疗的边缘。除了碳青霉烯类抗生素之外，剩下的药物寥寥无几，医生们不愿处方，要么是因为它们无法到达细菌栖息在体内的所有隐蔽位置，要么是因为它们会使患者病得太重而变得不安全。
即使与医疗保健相关的感染难以治愈，它们通常也能被检测到，因为发生感染的患者——老年人、体弱者、被限制在重症监护病房的人——通常受到密切监视。让卫生部门夜不能寐的是，碳青霉烯类抗生素耐药性基因可能会在不知不觉中传播到医院之外，传播到引起日常疾病的生物体内——例如大肠杆菌，它是美国每年数百万例尿路感染的主要原因。NDM-1的发现者沃尔什提出了一个例子，一位女士去看她的初级保健医生，看起来像是单纯的膀胱炎。在没有理由怀疑耐药性的情况下，医生会开出不再有效的药物，而感染会不受阻碍地向上蔓延到她的尿路，进入她的肾脏，并最终进入她的血液，造成毁灭性的后果。“我们将无药可治，”他总结道。
失去抗生素奇迹
细菌和为杀死它们而创造的药物之间长达83年的战斗，介于打地鼠的嘉年华游戏和相互保证毁灭的核战略之间。对于迄今为止开发的几乎每一种抗生素，细菌都进化出一种耐药因子，保护它们免受药物的攻击。对于几乎每一种耐药因子，制药公司都生产出更强效的药物——直到现在。
几十年来，这场战斗逐渐向生物体一方倾斜，就像跷跷板慢慢失去平衡一样。毕竟，细菌拥有进化作为后盾。它们只需20分钟就能产生新一代。研究和开发一种新药需要十年或更长时间。此外，任何使用抗生素的行为——即使是合理的使用——都会通过施加所谓的选择压力来驱动耐药性的出现。通常，少数具有随机幸运突变的细菌会在抗生素的攻击中幸存下来。它们繁殖，填补抗生素通过杀死易感同胞为它们清理出来的生存空间，并将保护它们的基因传递下去。（这就是为什么服用完整疗程的抗生素如此重要的原因：杀死引起感染的所有细菌，而不仅仅是最易感的细菌。）但是，耐药性不仅仅通过遗传传播。通过交换DNA片段，细菌可以在从未接触过基因保护的药物的情况下获得耐药性。
您可以在金黄色葡萄球菌（一种革兰氏阳性（单层膜）生物）的进化中看到耐药性胜过药物、药物胜过耐药性的模式：首先对青霉素漠不关心，然后是对合成青霉素（包括甲氧西林，使其获得MRSA的名称），然后是对头孢菌素（如头孢力克），然后是对万古霉素（对抗MRSA的最后一道防线）。革兰氏阴性菌遵循类似的模式，使青霉素、头孢菌素、大环内酯类抗生素（红霉素和阿奇霉素，或希舒美）和林可霉素类抗生素（克林霉素）失效。但是直到最近，碳青霉烯类抗生素仍然可以安全可靠地消除即使是最顽固的感染，使其成为革兰氏阴性菌的最后防线，可治疗感染和不可治疗感染之间的最后一道屏障。它们价格低廉、可靠、广谱——意味着它们对多种生物有效——而且非常非常强效。
我们或许能够通过另一种新型抗生素来研究摆脱这种困境的方法——至少在细菌再次赶上之前是这样。但是，由于在10年研发管线中没有能够消灭这些最新超级细菌的新药，我们可能不得不长期忍受许多种无法治疗的感染风险。
“发现对革兰氏阴性菌有效且对人体无毒的新化合物一直很困难，”医生、药物开发顾问、《抗生素：完美风暴》（施普林格，2010年）的作者戴维·施莱斯说。“当您考虑一下时，您就会明白，您试图用抗生素做的事情是在不伤害我们的情况下杀死我们体内的东西。这具有挑战性。”最后一种获得许可用于治疗革兰氏阴性菌感染的新抗生素是多利培南，这是一种碳青霉烯类抗生素，于2007年获得美国食品和药物管理局批准。
如果情况仅限于迄今为止以NDM-1基因为特征的数百个病例，情况就已足够严峻。但在过去五年中，另一种赋予类似耐药性的基因——被称为KPC，即肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶——已在全球迅速蔓延。而且它似乎正在遵循1950年代耐青霉素生物和1990年代MRSA设定的模式：首先在脆弱的住院患者中引发流行病，然后蔓延到整个社区。
揭露隐藏的威胁
当沃尔什和吉斯克去年夏天在《柳叶刀传染病》杂志上发表他们的NDM-1结果时，他们的论文立即引发了国际轩然大波。印度卫生官员大声抗议，指责西方医生嫉妒地试图破坏次大陆蓬勃发展的医疗旅游业。
KPC的首次出现并没有引起任何骚动。它悄无声息地出现，出现在1996年从美国18个州的医院收集的数百个细菌样本之一中。要求收集这些样本的项目名为ICARE，是亚特兰大疾病控制与预防中心和隔壁埃默里大学的联合努力。（ICARE代表重症监护抗菌素耐药性流行病学项目。）该计划的目标是监测抗生素在重症监护病房和其他医院科室的使用情况，以期评估下一个耐药生物可能在哪里出现。
从北卡罗来纳州一家医院（从未公开身份）送来的一个分离物被证明是克雷伯菌。这并不罕见。它是一种常见的医院感染，几乎是其在重症监护中作为治疗手段的不可避免的后果：大剂量广谱抗生素会破坏肠道生态，并引起腹泻，从而污染患者周围的环境和治疗他们的医护人员的手。“如果您想到重症监护病房中的一位患者，镇静，使用呼吸机，他们无法起身去洗手间，”美国疾病预防控制中心医疗保健相关感染预防项目副主任阿琼·斯里尼瓦桑说。“如果他们大小便失禁，医护人员将不得不清理他们。患者附近有很多设备，并且有很多表面可能会被污染。”
如果在重症监护病房感染克雷伯菌并不令人惊讶，那么对其分析的结果就令人惊讶了。正如预期的那样，北卡罗来纳州的分离物对一系列抗生素产生了耐药性，包括青霉素和一些其他相关药物。但是，该样本也对两种碳青霉烯类抗生素——亚胺培南和美罗培南——产生了耐药性，而克雷伯菌一直对这两种抗生素有反应。该样本并非完全耐药，但美国疾病预防控制中心的测试结果表明，需要异常高剂量的碳青霉烯类抗生素才能治疗其引起的任何感染。提供这种耐药性的酶甚至在碳青霉烯类药物能够穿过细菌壁内膜之前就攻击了它们。
以前从未有人见过像KPC这样的耐药性模式。它使研究它的流行病学家感到不安——仿佛他们正感觉到，就在他们听力的边缘，远处警报的铃声。“这是一种新型的耐药性，但是当只有一个分离物时，您不知道它将有多么普遍，”美国疾病预防控制中心抗菌素耐药性办公室副主任珍·B·帕特尔说。“在很长一段时间里，没有其他类似的分离物。”
纽约爆发
几年后，北卡罗来纳州的克雷伯菌样本仍然是一个令人担忧的偶然事件。然后，在2000年年中，纽约大学朗格尼医学中心（位于曼哈顿东区）的蒂施医院的四个重症监护病房中的患者开始出现异常顽固的克雷伯菌感染，这种感染几乎对重症监护医师想要使用的所有药物类别都具有耐药性。这是纽约大学的医生们第一次见到对碳青霉烯类抗生素具有耐药性的感染。十四名患者患上了高度耐药的肺炎、手术感染和血流感染，另有10人携带KPC细菌但没有症状。24人中有8人死亡。分析显示，医院发现他们的克雷伯菌菌株携带与最初的北卡罗来纳州样本相同的关键KPC基因。
医院很快也会了解到控制耐药微生物有多么困难。由于发现如此多的药物无效，唯一的选择是加强老式的严格清洁，以确保耐药细菌不会通过不知情的医护人员的手进一步传播。朗格尼医学中心将受感染的患者隔离起来，要求任何进入他们房间的人都穿上隔离衣和手套，并严格执行洗手和使用洗手液。当这些措施不足以控制疫情时，他们更换了重症监护病房中使用的清洁液。当感染仍然反弹时，他们仔细研究了受感染患者的护理，并发现一些患有尿路感染的患者在更换尿液收集袋时会被溅到——溅出的液体会污染医护人员和环境。花了整整一年时间才控制住疫情。
两年后，同样的耐药性极强的细菌不知何故出现在布鲁克林的医院中，进一步证实了控制携带KPC基因的克雷伯菌有多么困难。一家医院在2003年8月发现了两名受感染的患者，将他们隔离起来，立即加强了其感染控制措施，但到2004年2月底，又有30例确诊病例分散在医院各处。另一家医院在2003年12月发现了一名患者，在2004年2月又发现了两名患者，到5月底又发现了24名患者，所有这些患者都是在院内感染的，尽管医院积极努力阻止微生物的传播。
携带KPC的细菌出现在哈莱姆医院，在那里它们在2005年春季引起了七起血流感染爆发；只有两名患者幸存下来。它们也出现在上东区的西奈山医疗中心，那里的研究人员开始对所有入住三个重症监护病房的患者进行检测，希望能掌握迅速蔓延的疫情。他们的发现有助于解释为什么细菌会成为如此严重的问题：所有重症监护病房患者中有2%携带耐药菌株——没有表现出症状，但对他人构成感染风险。
纽约市的医院已成为耐药细菌的滋生地，联邦数据证实了这一点。2007年，纽约市收集的克雷伯菌样本中有21%携带KPC基因，而美国其他地区为5%。2008年，纽约一家医院报告称，其KPC发生率已升至38%。
重症监护病房的患者定义上病情严重——他们患有创伤、癌症、主要器官衰竭——因此他们的死亡原因可能很复杂，没有单一的原因。但对于某些涉及KPC的病例，原因毫无疑问，布鲁克林州立大学/下州医疗中心的医学副教授约翰·夸莱说，他治疗过纽约最早的一些病例。“显然，在某些情况下，尽管尽了一切努力，治疗还是失败了，”他说。“而且患者已经死亡。”
全球传播
KPC克雷伯菌从纽约市传播开来。它首先在纽约人经常往返的地方——新泽西州、亚利桑那州和佛罗里达州——被发现，然后传播到更远的地方。
碳青霉烯类抗生素耐药性不是一种需要报告的疾病，这意味着检测到其存在的临床实验室无需通知公共卫生部门。因此，KPC基因分布的全部范围尚不清楚。然而，在2009年，芝加哥一半的医院在其至少一些患者中发现了KPC基因。一年后，报告KPC存在的芝加哥医院比例上升到65%。到2010年底，KPC细菌已使美国37个州的住院患者病情严重。一旦美国疾病预防控制中心开始追踪这种细菌，官员们发现医院没有为它的到来做好准备。“我们一次又一次地看到，送到我们这里的分离物最终并非医院的第一个分离物，”美国疾病预防控制中心的帕特尔说。“当他们回顾他们的数据时，他们会发现早期的分离物，只是没有引起任何人的注意。”
2005年2月，一位患有前列腺癌五年之久的80岁老人在巴黎附近的居住地寻求急诊治疗。入院后，医生发现他将携带KPC的克雷伯菌带入了医院，可能来自几个月前在纽约市进行的一次手术。这是KPC首次已知从美国转移到另一个国家，但不是最后一次。很快，来自纽约的KPC生物在哥伦比亚、加拿大、中国和希腊的患者中被发现。它们在特拉维夫一家医院引起了45人的爆发，并通过患者和医护人员传播到英国、挪威、瑞典、波兰、芬兰、巴西和意大利。
下一步是什么？
卫生当局现在将碳青霉烯类抗生素耐药性（来自KPC、NDM-1和其他基因）的全球传播视为“国际关注的突发公共卫生事件”，正如世界卫生组织去年11月所说的那样。（该国际机构已将“抗菌素耐药性及其全球传播”定为今年4月7日世界卫生日的主题。）做出这一声明的部分原因是，对于阻止碳青霉烯类抗生素耐药性生物几乎无能为力：只有少数几种抗生素仍然对它们有效，而且这些药物远非完美。
大多数这些感染仍然对替加环素（一种较新的药物）和粘菌素（一种几十年前的药物）有反应。替加环素于2005年发布，是称为甘氨酰环素的新抗生素类别中的第一种；由于细菌以前从未体验过其作用机制，因此它们发展出对它的耐药性速度很慢。但是替加环素在血液或膀胱中扩散不良，使其对KPC和NDM-1引起的血流感染和尿路感染无效。（此外，美国食品和药物管理局去年更新了替加环素的标签，增加了一条警告，称一些严重感染患者面临不明原因的死亡风险增加。）另一方面，粘菌素是一小类名为多粘菌素的药物之一，可以追溯到1940年代。它有自身的问题：除了长期以来损害肾脏的名声外，它还不能很好地渗透到组织中。这些问题使其几十年没有被广泛使用，这可能正是它长期保持有效性的原因——随着近年来粘菌素的使用增加，对它的耐药性也增加了。
除了替加环素和粘菌素之外，我们几乎一无所有。在1998年至2008年期间，美国食品和药物管理局批准了13种新抗生素。只有三种具有新的作用机制，细菌尚未对其产生耐药性。2009年，美国传染病学会统计了新抗生素的研究工作。在每年向美国食品和药物管理局提交的数百份新药申请中，他们发现只有16种抗生素处于任何开发阶段。其中八种旨在治疗革兰氏阴性菌，但可用于对抗高度耐药性革兰氏阴性菌（如KPC和NDM-1细菌）的数量为零。
这些统计数据证明了这一点：在没有明确说明的情况下，大多数制药行业已经决定，治疗碳青霉烯类抗生素耐药性感染的药物开发起来极具挑战性，并且在耐药性出现之前只能使用很短的时间，因此不值得投入研发时间。“我们现在正进入一个阶段，我们需要认真开始投入大量资金用于新型化合物——一些我们以前从未见过的，更重要的是，细菌从未见过的化合物，”沃尔什说。“而且我们不仅需要一两种。我们需要十种或二十种。”
不断扩大的疫情迫使医院重新评估其感染控制措施的有效性。能够遏制细菌的机构表示，这项努力需要极其专注。他们的方案包括每天用防腐剂擦拭患者身体，以及清洁患者房间内的表面，直至显示器和计算机上的最小接缝和角落，频率高达每12小时一次。“我担心表面消毒。这通常是医院的薄弱环节，”迈克尔·菲利普斯说，他是朗格尼医学中心的感染控制主管，该中心是纽约哨点爆发地点。菲利普斯帮助开发了一个新型的“清洁团队”项目，该项目将感染控制专家与医院的楼宇服务人员配对；该团队在其最初的六个月内将几种医疗保健感染的发生率降低了。
最新的KPC报告显示了医护人员在清洁方面必须多么痴迷。去年，法国两家医院的28名患者因内窥镜（一种柔性光纤观察器，可穿过喉咙并进入消化道）而感染了耐药性克雷伯菌。医院认为他们已经对设备进行了消毒，但KPC还是渗漏了。
医疗团队还在加强监测，希望能识别出携带者患者，以便在他们感染他人之前将其隔离。例如，法国已经实施了强制性检测，对所有曾在其他国家住院治疗多药耐药性感染的医院患者，在其随后入住法国医院的第一天使用直肠拭子进行检测。“在我自己的医院里，我们有一位来自摩洛哥的转诊患者，他是碳青霉烯类抗生素耐药性的携带者，”巴黎比塞特医院细菌学和病毒学部主任帕特里斯·诺德曼说，他在2005年治疗了法国首例KPC病例。“我们隔离了患者；我们拉响了警报。我们避免了疫情爆发。”
2009年，美国疾病预防控制中心发布了广泛的指南，以帮助医院控制碳青霉烯类抗生素耐药性细菌。然而，该机构并未建议法国的策略，即在每位患者入院前对其进行检测，称细菌在该国各地的分布仍然过于不均匀，无法证明成本和员工时间是合理的。
将碳青霉烯类抗生素耐药性生物排除在医院之外不仅对于控制体弱患者中的疫情爆发很重要。对于防止传播给医护人员也至关重要。记录KPC在纽约传播的夸莱和其他人推测，其中一些可能是由在多家机构任职的医生、护士和中层工作人员在不知不觉中传播的。更重要的是，要防止携带KPC的细菌与其他细菌物种（如大肠杆菌）分享其耐药基因，大肠杆菌存在于医院中，但在医院外也大量繁殖。这种经过KPC强化的大肠杆菌可能会逃离医院，超出任何监测计划的范围。
至少在一个案例中，这种逃逸已经发生。2008年，以色列医生治疗了一位老年男性患者，他入院时病情非常严重，但没有碳青霉烯类抗生素耐药性的迹象。在他住院的第一周，他感染了KPC细菌。在一个月内，KPC基因从克雷伯菌感染转移到该男子自身肠道内居住的大肠杆菌，产生了一种高度耐药但仍对高剂量抗生素有反应的菌株。基因的这种转移发生在医院中，是在该男子接受的药物的进化压力下发生的。但在今年1月，香港的研究人员报告说，这种情况也发生在外部世界。一位来到当地门诊诊所的患者被发现默默地携带了获得NDM-1的大肠杆菌。没有记录表明该男子曾住院治疗。
展望未来，研究人员设想完全耐药的革兰氏阴性菌株的出现，早于可以治疗它们的药物的出现。有些人不必想象这种情况的发生；他们已经亲眼目睹了它的实现。三年前，曼哈顿圣文森特医院的医生治疗了两例克雷伯菌病例，这些病例对其武器库中的所有药物都具有耐药性。一名患者幸存下来。一名患者死亡。“在发达国家，医生遇到因无法治疗的压倒性感染而死亡的患者的情况很少见，”他们在一家医学杂志上写道。“我们没有有效的治疗方法可以提供。”除非细菌进化减慢或药物开发加速，否则这种情况可能很快就会变得司空见惯。