人脑是一台非常复杂的有机计算机，它接收各种各样的感官体验，处理和存储这些信息，并在正确的时刻回忆和整合选定的片段。阿尔茨海默病造成的破坏类似于硬盘的擦除，从最新的文件开始，然后向后工作。该病的最初迹象通常是无法回忆起过去几天的事件——与朋友的电话交谈、修理工来家里的拜访——而很久以前的回忆仍然完好无损。然而，随着疾病的进展，旧的和新的记忆逐渐消失，直到甚至不再认得亲人。对阿尔茨海默病的恐惧与其说来自于预期的身体疼痛和痛苦，不如说来自于构成一个人身份的毕生记忆的不可避免的丧失。
不幸的是，计算机的类比在这里失效了：人们不能简单地重启人脑并重新加载文件和程序。问题在于，阿尔茨海默病不仅擦除信息；它还破坏了大脑的硬件本身，大脑由超过 1000 亿个神经细胞（神经元）组成，神经元之间有 100 万亿个连接。目前治疗阿尔茨海默病的大多数药物都利用了这样一个事实，即许多因该病而丧失的神经元会释放一种叫做乙酰胆碱的化学通讯物质（或神经递质）。由于这些药物阻止了一种负责乙酰胆碱正常分解的酶，它们提高了这种原本已耗尽的神经递质的水平。结果是神经元受到刺激，思维更清晰，但这些药物通常在六个月到一年内失效，因为它们无法阻止神经元的无情破坏。另一种名为美金刚胺的药物似乎可以通过阻止另一种神经递质（谷氨酸）的过度活动来减缓中度至重度阿尔茨海默病患者的认知能力下降，但研究人员尚未确定该药物的效果是否能持续一年以上。
十多年前，很少有人对战胜阿尔茨海默病的前景感到乐观。科学家们对该病的生物学知之甚少，其起源和病程被认为是极其复杂的。然而，最近，研究人员在理解似乎触发该病的分子事件方面取得了巨大进展，他们现在正在探索各种减缓或阻止这些破坏性过程的策略。也许这些治疗方法中的一种，或它们的组合，可以充分阻止神经元的退化，从而阻止阿尔茨海默病的发展。几种候选疗法正在进行临床试验，并已产生一些有希望的初步结果。越来越多的研究人员感到希望——一个通常不与阿尔茨海默病联系在一起的词。
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淀粉样蛋白假说
德国神经学家阿洛伊斯·阿尔茨海默 100 年前首次注意到的该病的两个关键特征是大脑皮层和边缘系统中蛋白质的斑块和缠结，它们负责高级脑功能。斑块是神经元外部的沉积物，主要由一种叫做β-淀粉样蛋白或 A-β 的小蛋白质组成。缠结位于神经元及其分支突起（轴突和树突）内部，由一种叫做 tau 蛋白的丝状物组成。对这些异常现象的观察引发了一场持续了整个 20 世纪的辩论：斑块和缠结是否是导致脑神经元退化的原因，还是仅仅是神经元死亡已经发生的标记？在过去的十年中，证据的天平已转向淀粉样蛋白级联假说，该假说认为 A-β 和 tau 蛋白都与导致阿尔茨海默病密切相关，其中 A-β 提供最初的损害。
A-β 是一种短肽或蛋白质片段，由乔治·G·格伦纳和蔡恩·W·王（当时在加州大学圣地亚哥分校）于 1984 年首次分离和表征。这种肽来源于一种较大的蛋白质，称为淀粉样蛋白前体蛋白或 APP。APP 分子穿过细胞膜，蛋白质的一部分在细胞内部，另一部分在外部。两种蛋白质切割酶或蛋白酶——β-分泌酶和γ-分泌酶——从 APP 中切割出 A-β，这个过程在体内几乎所有细胞中正常发生。细胞制造 A-β 的原因尚不清楚，但目前的证据表明该过程是信号通路的一部分。
阿尔茨海默病破坏了大脑的硬件本身。
APP 的 A-β 区域的一部分位于膜本身内部，在外层和内层之间。由于膜由疏水脂质组成，因此穿过膜的蛋白质区域通常包含疏水氨基酸。当 A-β 被 β-和γ-分泌酶从 APP 中切割出来并释放到膜外水性环境中时，不同 A-β 分子的疏水区域相互附着，形成小的可溶性组装体。在 1990 年代初期，彼得·T·兰斯伯里，现在在哈佛医学院，表明在足够高的浓度下，试管中的 A-β 分子可以组装成类似于阿尔茨海默病斑块中发现的纤维状结构。A-β 的可溶性组装体以及纤维对在培养皿中培养的神经元具有毒性，前者会干扰对小鼠学习和记忆至关重要的过程。[中断]
这些发现支持了淀粉样蛋白级联假说，但最强有力的证据来自对患阿尔茨海默病风险特别高的家庭的研究。这些家庭的成员携带罕见的基因突变，这些突变使他们在相对年轻的时候（通常在 60 岁之前）注定会患上该病。1991 年，约翰·A·哈迪，现在在美国国家老龄研究所，和他的同事们在编码 APP 的基因中发现了第一个这样的突变，特别影响了蛋白质中 A-β 区域及其周围的区域。此后不久，哈佛大学的丹尼斯·J·塞尔科和佛罗里达州杰克逊维尔梅奥诊所的史蒂文·扬金独立地发现，这些突变增加了 A-β 的总体形成或特别容易形成沉积物的特定类型 A-β 的形成。此外，患有唐氏综合症的人携带三个 21 号染色体拷贝而不是正常的两个拷贝，在中年时患阿尔茨海默病的几率要高得多。由于 21 号染色体包含 APP 基因，患有唐氏综合症的人从出生起就会产生更高水平的 A-β，并且早在 12 岁时就可以在他们的大脑中发现淀粉样蛋白沉积物。
研究人员很快发现了阿尔茨海默病与调节 A-β 产生的基因之间的其他联系。1995 年，多伦多大学的彼得·圣乔治-希斯洛普和他的同事们在两个相关的基因中发现了突变，这两个基因被称为早老素 1 和 2，它们会导致非常早发和侵袭性的阿尔茨海默病，通常在携带者 30 或 40 多岁时出现。进一步的研究表明，这些突变增加了易于结块的 A-β 的比例。我们现在知道，早老素基因编码的蛋白质是γ-分泌酶的一部分。
因此，在已知会导致早发性阿尔茨海默病的三个基因中，一个基因编码 A-β 的前体，另外两个基因指定有助于制造有害肽的蛋白酶酶的成分。此外，科学家们发现，携带编码载脂蛋白 E 基因的特定变异的人——载脂蛋白 E 是一种有助于将 A-β 肽聚集在一起形成组装体和丝状物的蛋白质——晚年患阿尔茨海默病的风险显着升高。多种遗传因素很可能在疾病的发生中发挥作用，每种因素都以很小的方式做出贡献，小鼠研究表明环境因素也可能影响疾病风险（例如，锻炼可能会降低风险）。
科学家们仍然不完全了解 A-β 的可溶性组装体和不溶性丝状物究竟是如何破坏和杀死神经元的。然而，证据表明，神经元外部的 A-β 聚集体可以引发一系列事件，其中包括细胞内部 tau 蛋白的改变。特别是，A-β 聚集体最终会改变称为激酶的酶的细胞活性，这些酶将磷酸盐安装到蛋白质上。受影响的激酶向 tau 蛋白添加过多的磷酸盐，改变了蛋白质的化学性质，并导致它们形成扭曲的丝状物。改变后的 tau 蛋白以某种方式杀死神经元，可能是因为它们破坏了微管，而微管沿着轴突和树突运输蛋白质和其他大分子。tau 基因本身的突变也会产生 tau 丝状物，并导致除阿尔茨海默病以外的其他类型的神经退行性疾病。因此，tau 丝状物的形成显然是导致神经元死亡的更普遍的事件，而 A-β 是阿尔茨海默病中的特定引发剂。
钳制分子剪刀
鉴于 A-β 在疾病过程中的关键作用，产生这种肽的蛋白酶是潜在药物的明显靶点，这些药物可以抑制它们的活性。蛋白酶抑制剂已被证明对治疗其他疾病（如艾滋病和高血压）非常有效。A-β 形成的第一步是由 β-分泌酶启动的，β-分泌酶是一种蛋白酶，它在细胞膜外剪切掉 APP 的大部分。1999 年，五个不同的研究小组独立发现了这种酶，这种酶在大脑神经元中尤其丰富。虽然 β-分泌酶与膜相连，但它与细胞内部和外部水性环境中发现的蛋白酶子集非常相似。这个子集的成员——包括参与复制 HIV（引起艾滋病的病毒）的蛋白酶——使用天冬氨酸（一种氨基酸）来催化蛋白质切割反应。所有蛋白酶都使用水来切割各自的蛋白质，而天冬氨酰蛋白酶家族中的酶使用一对天冬氨酸来激活水分子以达到此目的。[中断]
由于 β-分泌酶显然属于这个家族，研究人员能够利用关于这些蛋白酶的广泛知识，从而非常详细地了解这种酶以及如何将其关闭。事实上，研究人员已经知道 β-分泌酶的三维结构，并已将其用作基于计算机的潜在抑制剂药物设计的指南。遗传研究表明，阻断该酶的活性不会导致有害的副作用；敲除小鼠体内编码 β-分泌酶的基因消除了啮齿动物大脑中 A-β 的形成，而没有引起任何明显的负面后果。然而，目前，β-分泌酶抑制剂尚未准备好进行临床试验。主要的挑战是开发出足够小的有效化合物，以便有效地穿透大脑。与人体其他部位的血管不同，大脑中的毛细血管内衬着非常紧密排列的内皮细胞。由于细胞之间几乎没有间隙，蛋白酶抑制剂必须能够穿过细胞膜才能到达更远的大脑组织，而大多数大分子都无法突破这种所谓的血脑屏障。
多种遗传因素很可能在疾病的发生中发挥作用。
称为γ-分泌酶的酶执行 A-β 形成的第二步，切割被 β-分泌酶切割后剩余的 APP 残 stump。γ-分泌酶完成了在细胞膜的疏水环境中用水切割蛋白质的非凡壮举。两个重要的线索被证明对我们理解这种蛋白酶至关重要。首先，比利时鲁汶天主教大学的巴特·德·斯特鲁珀在 1998 年发现，在小鼠体内基因敲除 早老素 1 基因大大减少了 γ-分泌酶对 APP 的切割，这表明该基因编码的蛋白质对于酶的功能至关重要。其次，我的实验室（当时在田纳西大学孟菲斯分校）发现，与经典天冬氨酰蛋白酶抑制剂属于同一化学类别的化合物可以阻断细胞中 γ-分泌酶对 APP 的切割。这一结果表明，γ-分泌酶，像 β-分泌酶一样，包含一对对催化蛋白质切割反应至关重要的天冬氨酸。
基于这些观察，我们假设早老素蛋白可能是一种不寻常的天冬氨酰蛋白酶，它被缝合到细胞膜的结构中。当我在哈佛大学塞尔科实验室休假期间并与夏伟明合作时，我们鉴定了早老素中预测位于膜内的两个天冬氨酸，并证明它们对产生 A-β 的 γ-分泌酶切割都至关重要。随后，我们和其他人表明，γ-分泌酶抑制剂直接与早老素结合，并且其他三种膜嵌入蛋白必须与早老素组装在一起才能使其催化。今天，γ-分泌酶被认为是新型蛋白酶的创始成员，这些蛋白酶显然在细胞膜内挥舞水来完成它们的生化任务。更好的是，γ-分泌酶的抑制剂是相对较小的分子，可以穿过膜，使它们能够穿透血脑屏障。
两年前，我给小儿子五年级的班级讲了我们实验室的工作，解释了淀粉样蛋白以及我们如何希望阻止负责任的酶来发现治疗阿尔茨海默病的新药。一个男孩打断说：“但是如果那种酶正在做一些重要的事情怎么办？你可能会伤害到别人！” 这种担忧，被一个 10 岁的孩子认识到，是非常真实的：γ-分泌酶作为治疗靶点的潜力因以下事实而减弱，即这种酶在身体各个部位的未分化前体细胞的成熟中起着关键作用，例如骨髓中发育成红细胞和淋巴细胞的干细胞。具体来说，γ-分泌酶切割一种叫做 Notch 受体的细胞表面蛋白；从细胞内部膜释放的 Notch 片段然后向细胞核发送信号，控制细胞的命运。[中断]
高剂量的γ-分泌酶抑制剂会导致小鼠严重的毒性作用，这是由于破坏了 Notch 信号，这引起了对这种潜在疗法的严重担忧。然而，制药商礼来公司开发的一种候选药物已通过志愿者的安全测试。（这种测试称为 I 期临床试验。）该化合物现在准备进入针对早期阿尔茨海默病患者的下一阶段测试（II 期）。此外，研究人员已经鉴定了调节γ-分泌酶的分子，从而在不影响 Notch 切割的情况下阻止 A-β 的产生。这些分子不与γ-分泌酶的天冬氨酸相互作用；相反，它们结合在酶的其他位置并改变其形状。
一些抑制剂甚至可以专门减少更易聚集的 A-β 版本的产生，而倾向于产生不易结块的较短肽。加州大学圣地亚哥分校的爱德华·库和杰克逊维尔梅奥诊所的托德·戈尔德领导的研究小组发现的一种名为 Flurizan 的药物，在早期阿尔茨海默病患者中显示出相当大的希望，并且已经进入更高级的（III 期）临床试验，该试验将包括全国 1000 多名受试者。
清除蜘蛛网
对抗阿尔茨海默病的另一种策略是在肽产生后清除大脑中 A-β 的有毒组装体。一种方法是主动免疫，这涉及招募患者自身的免疫系统来攻击 A-β。1999 年，南旧金山 Elan 公司的戴尔·B·申克和他的同事们取得了一项突破性发现：将 A-β 注射到转基因开发淀粉样蛋白斑块的小鼠体内刺激了免疫反应，从而阻止了斑块在幼鼠大脑中的形成，并清除了已存在于老年小鼠大脑中的斑块。小鼠产生了识别 A-β 的抗体，这些抗体显然促使大脑的免疫细胞——小胶质细胞——攻击肽的聚集体。在小鼠身上取得的积极结果，包括学习和记忆的改善，迅速导致了人体试验。
不幸的是，虽然注射 A-β 通过了最初的安全试验，但在 II 期试验中，几名患者出现了脑炎——大脑炎症——迫使该研究于 2002 年提前停止。后续研究表明，该疗法可能通过促使免疫系统的 T 细胞过度侵袭 A-β 沉积物而引起炎症。尽管如此，调查证实，许多患者产生了针对 A-β 的抗体，而那些产生抗体的患者表现出记忆力和注意力略有改善的迹象。
对主动免疫的安全担忧导致一些研究人员尝试被动免疫，其目的是通过向患者注射抗体来清除肽。这些抗体在小鼠细胞中产生，并经过基因工程改造以防止在人体中产生排斥反应，不太可能引起脑炎，因为它们不应在大脑中触发有害的 T 细胞反应。Elan 公司开发的一种被动免疫治疗方法已经进入 II 期临床试验。
主动或被动免疫如何从大脑中去除 A-β 有些神秘，因为尚不清楚抗体如何有效地穿过血脑屏障。一些证据表明，可能不需要进入大脑：清除身体其他部位的 A-β 可能会导致肽从大脑中流出，因为分子倾向于从高浓度移动到低浓度。虽然被动免疫现在似乎最有希望，但主动免疫并未出局。我的哈佛同事辛西娅·莱梅雷领导的初步研究表明，用 A-β 的选定部分而不是整个肽进行免疫，可以刺激免疫系统的抗体产生 B 细胞，而不会触发导致脑炎的 T 细胞。
研究人员感到希望——一个通常不与阿尔茨海默病联系在一起的词。
其他研究人员正在寻求非免疫学策略来阻止 A-β 的聚集。几家公司已经鉴定了直接与 A-β 相互作用的化合物，以保持肽溶解在大脑神经元外的液体中，从而防止有害团块的形成。魁北克的 Neurochem 公司正在开发 Alzhemed，一种显然模仿肝素的小分子，肝素是一种天然抗凝剂。在血液中，肝素阻止血小板聚集形成血栓，但是当这种多糖与 A-β 结合时，它使肽更易于形成沉积物。由于 Alzhemed 与 A-β 上的相同位点结合，因此它阻止了肝素活性，从而减少了肽的聚集。即使在非常高的剂量下，该化合物也几乎没有或没有毒性，并且该治疗已导致轻度阿尔茨海默病患者的认知能力有所提高。该候选药物的 III 期临床试验已经顺利进行。[中断]
靶向 Tau 蛋白
然而，淀粉样蛋白只是阿尔茨海默病方程的一半。另一半，引起神经元缠结的 tau 丝状物，也被认为是预防脑神经元退化的有希望的靶点。特别是，研究人员专注于设计可以阻止激酶的抑制剂，这些激酶将过量的磷酸盐放置在 tau 蛋白上，这是丝状物形成的关键步骤。这些努力尚未产生用于临床试验的候选药物，但希望这些制剂最终可能与靶向 A-β 的制剂协同作用。
研究人员还在探索广泛用于降低心脏病风险的降胆固醇药物他汀类药物是否也可以成为阿尔茨海默病的治疗方法。流行病学研究表明，服用他汀类药物的人患阿尔茨海默病的风险较低。这种相关性的原因尚不完全清楚；通过降低胆固醇水平，这些药物可能会减少 APP 的产生，或者它们可能会通过抑制负责任的分泌酶的活性直接影响 A-β 的产生。III 期试验正在努力确定辉瑞公司的立普妥等他汀类药物是否真的可以预防阿尔茨海默病。
另一个令人兴奋的最新进展涉及细胞疗法。加州大学圣地亚哥分校的马克·图辛斯基和他的同事们从轻度阿尔茨海默病患者身上提取了皮肤活检组织，并将编码神经生长因子 (NGF) 的基因插入到这些细胞中。然后将基因修饰的细胞手术植入这些患者的前脑。其想法是，植入的细胞会产生并分泌 NGF，从而防止产生乙酰胆碱的神经元流失并改善记忆力。基于细胞的疗法是一种巧妙的策略，用于递送 NGF，NGF 是一种无法穿透大脑的大蛋白质。虽然这项研究仅包括少数受试者，并且缺乏重要的对照，但后续研究表明患者的认知能力下降速度有所减缓。结果足够好，值得进一步进行临床试验。
虽然这些潜在疗法中的一些可能无法实现其承诺，但科学家们希望找到至少一种可以有效减缓或阻止大脑中神经元逐渐丧失的制剂。这种突破可以使数百万人免于阿尔茨海默病的不可避免的衰退，并为再生医学恢复丧失的心理功能奠定基础。
靶向 A-β 可能会阻止阿尔茨海默病的发生或在其早期阶段延缓其发展，但这种策略是否可以治疗或治愈那些疾病晚期患者仍不清楚。尽管如此，研究人员有充分的理由保持谨慎乐观。最近涌现的大量发现使我们许多人确信，我们寻求预防和治疗阿尔茨海默病的方法的努力不会白费。