研究人员已经破译了大脑中两种关键的锁钥机制的分子结构。这两种分子是天然神经递质血清素的受体——血清素调节睡眠、食欲和情绪等活动——可能为未来对抗抑郁症、偏头痛或肥胖症的药物提供靶点。
“这太棒了，”北卡罗来纳大学教堂山医学院的神经药理学家 Bryan Roth 说，他是今天发表在《科学》杂志上的两篇研究的合著者。“在此之前，没有任何血清素受体的晶体结构。很多理论上的东西现在都非常确定了，”他说。
科学家们多年来一直试图破译血清素受体。Roth 说，有了原子水平的信息，他们现在可能能够在药物发现和理解大脑的物理结构如何产生意识方面取得突破。
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伦敦国王学院的神经药理学家 Christoph Anacker 也认为，这些发现对于药物发现非常重要。“这些受体与许多疾病有关，尤其是抑郁症，了解分子结构将有助于开发更具特异性的药物，并避免产生不良副作用。”
化学信使
已知有 14 种不同的血清素受体。这些分子位于神经细胞的外膜上；当药物或神经递质从细胞外部锁定受体时，它们会触发细胞内部其他化学物质的释放。这些化学物质——可能因触发它们的药物或神经递质而异——会激活进一步的激素和代谢物，产生信号级联，最终导致我们感受、感知和行为方式的许多方面。
有些药物与不止一种受体结合，引发尚未完全理解的反应，可能会产生不良副作用。为了避免这种情况，研究人员希望微调药物，使其仅激活所需的信号通路。
Roth 和他的同事使用 X 射线晶体学揭示了受体结构，其中 X 射线束照射化合物的晶体，并从光束的散射方式推断出结构。
研究团队专注于两种受体，称为 1B 和 2B。他们发现，在血清素停靠的区域，这些分子具有非常相似的结构。
但在 1B 受体的某个区域，结合口袋比 2B 受体更宽。虽然差异仅为 0.3 纳米，大约是三个氦原子的宽度，但这种差异足以解释为什么这两种受体与某些化合物的结合方式不同。
这种区别可能与药物安全性有关：一些激活 2B 受体的药物被认为会导致心脏问题，并因不安全而被撤回。这种联系使 2B 获得了“死亡受体”的绰号。
选择性信号传导
研究人员还研究了结合差异如何影响化学级联。他们用强效迷幻药 LSD 及其前体、一种名为麦角胺的偏头痛药物触发了 1B 和 2B 受体。这些药物从 1B 受体产生了两种不同的化学级联——G 蛋白和 β-arrestin，但从 2B 受体仅产生一种（β-arrestin）。
Roth 说，学习控制级联反应可能对于最大化药物的益处和最小化副作用至关重要。“在某些情况下，G 蛋白信号传导是好的；arrestin 是坏的。在其他系统中，则相反，”他说。
然而，Anacker 指出，血清素受体可能因其在大脑中的位置和其他因素而产生不同的影响。“如果说一种级联反应是有益的，而另一种则不然，那就太简单了，”他说。