长期以来人们都知道，对酒精产生依赖的倾向在家族中是会遗传的，这在某些人看来只会增加与这种复杂疾病相关的社会污名。但对科学家来说，这种明显的遗传性表明，某些导致酒精问题的脆弱性的遗传成分正在代代相传。
随着过去 10 年来在发现和分析基因功能的技术方面的快速进步，研究人员现在越来越能够深入了解复杂疾病（如药物滥用和成瘾）的生物学根源。检查大型人群的遗传模式，并调查这些个体基因组中成千上万个微小变异的能力，使研究人员能够查明对人的生理机能及其患病风险产生强烈或微妙影响的特定基因。
与许多其他人类疾病一样，酒精依赖症并非单一原因造成，其起源也并非完全是遗传性的。然而，基因可以通过影响身体和大脑中的相互作用过程以及与个人生活经历相互作用的过程，从而产生保护或易感性，从而发挥重要作用。理清这些影响具有挑战性，迄今为止，已确定影响一个人酒精依赖症风险的基因不到十几个，尽管肯定还有更多。
支持科学新闻报道
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道 订阅。 通过购买订阅，您将帮助确保未来能够继续看到关于塑造我们今天世界的发现和想法的有影响力的报道。
已知基因的每个变体仅适度地改变了个体对酒精的脆弱性，但许多变体在普通人群中很常见，并且可能对饮酒习惯、其他成瘾或问题行为以及抑郁症和焦虑症等疾病产生更广泛的影响。因此，找到与我们对酒精的反应相关的基因并了解其影响，也可能阐明更广泛的疾病。揭示可能构建和加强酒精成瘾的生物学过程，肯定有助于更好地针对现有治疗方法并设计新的治疗方法，以打破酒精的控制。
人类变异的线索
基因通过产生大约 100,000 种不同类型的蛋白质来有力地影响人的生理机能，每种蛋白质在身体和大脑的日常功能或调节其他基因的活动中都起着直接作用。基本生理机能的变异与个体对酒精问题的易感性之间的密切联系，最先被确定为影响酒精依赖症风险的基因很好地说明了这一点。
几十年前，研究人员开始调查广泛观察到的来自中国、日本或其他东亚背景的人在饮用酒精饮料时容易“脸红”的现象。对出现这种效应的受试者进行的血液测试显示，乙醛（酒精的分解产物）水平升高，导致皮肤出现不适的温暖感、心悸和虚弱。到 20 世纪 80 年代，研究人员将这种反应追溯到参与酒精代谢的酶乙醛脱氢酶，最终追溯到编码它的基因ALDH1。该酶分解乙醛，但这些受试者基因 DNA 代码的轻微变异导致该酶工作速度变慢。当这些人摄入酒精时，乙醛（高剂量时可能具有毒性）会在他们体内积聚。
此ALDH1基因变体后来被发现在亚洲人群中很常见——在日本为 44%，越南为 53%，韩国为 27%，中国为 30%（包括 45% 的汉族人）——但在欧洲血统的人中却很少见。正如可能预期的那样，携带这种慢代谢基因变体的人患酒精依赖症的风险也降低了高达六倍，因此它是可以预防该疾病发生的基因变异的一个例子。
符合依赖标准的人通常有多个酒精依赖症家族病例。
还研究了其他分解酒精的酶对酒精依赖症的遗传贡献。例如，酒精脱氢酶 (ADH) 是将酒精转化为乙醛的第一步反应的酶，实际上是由一个基因家族产生的，每个基因都会影响酶的不同特性。对酒精代谢最重要的基因是ADH1组和ADH4。我们自己对美国欧洲血统人群的研究最近提供了强有力的证据，表明特别是ADH4基因的变体增强了该人群成员患酒精依赖症的风险，尽管这些ADH4变体如何影响酒精代谢仍有待发现。
酒精依赖症在遗传上是复杂的，这意味着可能涉及多个基因，并且在组装可能导致该疾病的过程的完整图景之前，还必须检查它们彼此之间以及与个体环境的相互作用。人也很复杂，并且以多种方式表现出酒精问题，尤其是在疾病的早期阶段，尽管病例在疾病的后期阶段在临床上变得彼此相似。因此，在研究酒精依赖症的生物学时，研究人员必须仔细定义问题——例如，区分真正的酒精依赖和酒精滥用，后者是一种医学上不太严重的综合征。
广泛使用的精神病学诊断依赖的标准（无论是对酒精还是另一种物质的依赖）要求一个人在过去 12 个月内至少经历过以下三种症状：对大剂量的耐受性、戒断反应、对物质使用的失控、努力停止或减少使用、大量时间花费在该活动上、放弃其他活动以及尽管由此产生身体或心理问题仍继续使用。符合这些标准的人通常有多个酒精依赖症家族病例。在这些受试者的自愿参与下，我们和其他研究人员已开始将个体症状与其生理起源以及最终与负责基因联系起来。
事实上，寻找影响一个人酒精依赖症风险的基因的一个重要策略是检查内表型，内表型是身体特征——表型——不是外部可见的，而是可测量的，因此可以进行研究，以查看某些模式在患有复杂疾病的人中是否更常见，并且可能与该疾病的风险相关。这个想法基于一个假设，即内表型比行为症状更能揭示疾病的生物学基础，因为它们代表了一种基本的身体特征，这种特征与其在基因变异中的来源联系更紧密。尽管这种研究复杂行为的方法最早是在 20 世纪 70 年代由精神病学研究人员在研究精神分裂症时提出的，但最近已被证明在评估生物过程和分析遗传数据的现代工具中更有价值。
例如，大脑的电活动模式是一种内表型形式。研究人员使用脑电图 (EEG) 通过头皮上的电极检测这种活动，可以记录神经元放电模式。复杂的计算机算法可以分析数据，以识别信号可能起源的大脑区域，从而为正在发生的认知处理类型提供更多线索。在 EEG 读数中看到的总体脑波形和对特定刺激的神经活动峰值在不同个体中是不同的，并且充当一种神经指纹。这些模式还可以反映大脑内兴奋过程之间的总体平衡，这些过程使神经元对来自其他神经元的信号更敏感，而那些抑制过程则使神经元不那么敏感。
这种电生理模式具有高度遗传性，并且在酒精依赖症患者和非酒精依赖症患者中以特征性方式不同，酒精依赖症患者的大脑中兴奋超过并压倒了抑制。这种失衡或“去抑制”也可见于酒精依赖症患者的子女，并强烈预测他们随后会发展出大量饮酒和酒精依赖症，这表明这些模式是生物遗传性酒精依赖症易感性的标志。此外，标志性模式可能指向遗传性脆弱性本身：去抑制被认为源于负责判断和决策的大脑区域中普遍缺乏功能性抑制性神经元，并且缺乏这些抑制性回路的人可能更容易对源自较低大脑区域（如杏仁核）的冲动采取行动。在 20 世纪 80 年代，来自多个实验室的证据表明，大脑中的电活动可以揭示一个人患酒精依赖症的风险，这有助于激发人们的观念，即深入搜索支持酒精依赖症相关表型的基因是可行且有价值的。在国家酒精滥用和酒精依赖症研究所的支持下，酒精中毒遗传学合作研究 (COGA) 于 1989 年启动，我们都是该研究的参与者。该研究目前涉及美国各地的八个研究中心以及数千名酒精依赖症患者及其同意协助这项正在进行的调查的家庭成员。
家族联系
在 COGA 成立之初，全国各地的研究人员试图识别受酒精依赖症严重影响的家庭。先前的双胞胎、收养和家庭研究表明，酒精问题具有很强的遗传性——事实上，超过 50% 的酒精依赖症总体风险可归因于遗传因素，这使得家庭群体成为追踪特定特征并将其与相关基因联系起来的强大资源。
大约 1,200 名寻求酒精依赖症治疗的受试者及其亲属——总共超过 11,000 人——接受了广泛的访谈。其中，262 个家庭被发现“深受影响”，这意味着他们包括患者的两个或更多一级亲属——如父母或兄弟姐妹——也被诊断为酒精依赖症。评估了这些家庭中受影响和未受影响成员的电生理脑内表型，并且受试者接受了进一步的访谈，以评估与酒精依赖症风险相关的其他特征，并且据信这些特征受遗传影响。这些特征包括“低反应”，这意味着该人在感受到酒精的影响之前必须饮用大于平均量的酒精；以前患过重度抑郁症；以及某些饮酒史模式，例如在 24 小时内饮用的最大杯数。
参与者还提供了 DNA 样本，这使 COGA 科学家能够检查每个个体的染色体，并注意独特的分子特征，这些特征可以作为染色体潜在重要区域的标记。在表现出酒精依赖症相关表型的家庭成员中出现频率最高的标记将表明染色体的该区域与该特征之间存在因果关系。以这种方式在染色体 1、2、4 和 7 上发现了显着的连锁，并且多年的基因定位随后在这些区域中查明了几个特定基因，包括染色体 4 上的ADH4和GABRA2，以及染色体 7 上的CHRM2。研究独立人群的其他研究小组也记录了酒精依赖症风险与这些染色体区域和基因之间的关联，证实了它们在该疾病中的可能作用。
例如，越来越多的研究表明，一些编码蛋白质 GABA（γ-氨基丁酸）细胞表面停靠位点的基因变体增加了酒精依赖症的易感性。GABA 是哺乳动物神经系统中最常见的抑制性神经递质。它通过与神经细胞膜中 GABA 特异性受体结合并从字面上抑制其对信号的反应能力来调节神经元的活动。这些受体中的一类称为 GABAA，由排列在允许氯离子进入细胞的通道周围的蛋白质亚基组成。已发现GABRA2基因（编码 GABAA受体亚基之一）的变体强烈影响 EEG 内表型，称为 β 频率，该频率似乎在介导神经元去抑制中起作用。
携带 GABA 受体的神经元在大脑额叶皮层中尤其丰富，额叶皮层中普遍丧失抑制作用会导致癫痫发作，癫痫发作障碍通常使用增强 GABA 活动、促进抑制作用的药物治疗。然而，不太普遍的 GABA 诱导的抑制作用丧失被认为与行为失控或冲动有关，这是许多精神疾病的特征，包括双相情感障碍、药物滥用和慢性行为问题。COGA 联盟成员的研究表明，GABRA2基因的变体与酒精依赖症有关，这一发现此后至少被四个研究小组证实。有趣的是，GABRA2的这些变异不会改变 GABAA受体的蛋白质结构；相反，它们似乎会改变受影响蛋白质亚基的产生，可能减少功能性受体的总数。
正在进行研究以准确确定这种 GABA 受体基因变体如何影响大脑中的去抑制，但 GABA 活动与酒精依赖症之间的联系肯定是有道理的，因为冲动是许多酒精依赖症病例的特征。这种特征尤其与主要在男性中看到的早发型成瘾有关。患有这种成瘾的人通常容易患上涉及问题行为的“外化”障碍，而不是焦虑和抑郁等“内化”障碍。因此，即使没有对这种患者进行基因筛查，了解 GABA 可能参与该成瘾概况也有助于确定治疗方法。
酒精依赖症有不同的途径，并且有不同的途径作为其基础。
通过内表型研究在酒精依赖症的发展中突出显示的另一种神经递质是乙酰胆碱，它与 GABA 一样，广泛影响分布在中枢神经系统中的神经元。对乙酰胆碱反应的神经元——被称为胆碱能神经元——在调节大脑中兴奋和抑制之间的总体平衡中也起着重要作用。我们对 COGA 受试者大脑反应的测量揭示了与染色体区域的联系，该区域包含CHRM2基因，该基因编码一种特定类型的胆碱能受体，称为 M2 毒蕈碱乙酰胆碱受体 (CHRM2)。
CHRM2受体的激活改变了神经信号在慢速 δ 和 θ 频率中的传递，这些频率与决策和注意力等认知功能相关。我们还能够将CHRM2基因的变体与酒精依赖症和重度抑郁症的临床状况联系起来。与GABRA2一样，似乎会影响大脑电活动、酒精依赖症和抑郁症的CHRM2变体似乎并没有改变受体蛋白的结构，而是改变了其制造。
这种特殊的关联令人兴奋，因为它证实了精神病学家戴维·扬诺夫斯基 (David Janowsky) 及其范德比尔特大学 (Vanderbilt University) 的同事在 1976 年提出的关于大脑需要维持不同信号调节过程之间的精细平衡才能正常运作的假设的一部分。扬诺夫斯基的研究小组提出，毒蕈碱超敏反应——即乙酰胆碱对毒蕈碱胆碱能受体的增强作用——在易患抑郁症和相关疾病的人中是大脑失衡的潜在根源。
最近发现的CHRM2、酒精依赖症和抑郁症之间的联系是第一个显示特定基因与这种超敏反应之间直接联系的联系，并且这些关于胆碱能系统的发现为开发更具体的酒精依赖症和抑郁症的药物治疗提供了新的靶点。它们还强调需要了解生理机能的细微差异如何导致像成瘾这样复杂的疾病。
洞察，而非命运
COGA 项目围绕家庭构建，但这种类型的研究也加强了对特定基因变体作为不同种族群体风险因素的相对重要性的理解。这并不是说某些种族更容易患酒精依赖症；相反，像使许多东亚人不耐受酒精的ALDH1基因版本一样，某些导致风险的基因变体在某些种族群体中比在其他种族群体中更为普遍。了解这些基因可能正在影响属于这些人群之一的患者的依赖性，是可以用来评估个人问题性质并相应地调整治疗的另一种工具。
例如，我们研究小组最近发现，编码参与味觉感知的受体（称为 hTAS2R16）的基因变异与 COGA 受试者的酒精依赖症显着相关。风险变体导致对许多苦味化合物的敏感性降低，在欧洲裔美国人中不常见，而 45% 的非裔美国人携带此版本，使其成为该人群中更重要的风险因素。
迄今为止确定的对依赖性的遗传贡献影响了人类生理机能的许多不同方面，从酒精代谢到大脑活动和味觉感知，仅在我们描述的例子中就可见一斑。这些基因本身的影响是适度的，可能平均增加 20% 到 40% 的风险，并且其他尚未确定的基因无疑也对酒精问题易感性有贡献。
确认和完善这些遗传发现的一个重要测试是，看看它们如何在生命早期（甚至在开始大量饮酒之前）影响人们，以及这些变体是否可以预测酒精依赖症的后期发展。COGA 在研究中增加了一个前瞻性分支，以跟踪高风险家庭的年轻成员。初步结果表明，在青少年中，ADH基因风险变体确实与早期饮酒和随后酒精问题的发生有关。然而，携带CHRM2风险变体的人在青少年时期更容易出现抑郁症的早期症状，而不是饮酒问题。携带GABRA2风险变体的年轻人更频繁地表现出行为问题，例如与警察发生冲突、打架和被学校开除，而不是早期饮酒。另一方面，在年轻人中，GABA 受体基因风险变体确实与酒精依赖症有关。
这些发现加强了这样一种观念，即酒精依赖症有不同的途径，并且有不同的生理途径作为其基础。ADH风险变体可能通过促进大量饮酒直接促进酒精依赖症的发展，而GABRA2变体使人容易出现行为问题，而行为问题本身就是酒精依赖症的风险因素。与此同时，CHRM2可能通过抑郁症和其他内化症状来促进饮酒。
随着更多基因与酒精依赖症的发展联系起来，这些见解将用于改进评估个体患酒精依赖症风险的工具，并识别那些可能对特定治疗反应更好的酒精问题患者。医生通常会在结合药物和行为处方来治疗高血压、癌症和双相情感障碍等复杂疾病时，考虑患者的基因概况和其他家庭和环境风险因素。临床医生正处于使用基因变异来制定酒精依赖症治疗决策的最早期阶段，在未来，我们期望拥有分子指南来帮助制定此类个性化策略。
最近与酒精依赖症相关的遗传发现也可能为改进吸烟和经常在酒精问题人群中发现并倾向于聚集在同一家庭中的其他形式的物质依赖性的预防和治疗提供思路。情绪和焦虑症也属于这一类，CHRM2变异、酒精依赖症和抑郁症之间的关联说明了这些问题可能部分源于共同根源。因此，更好地理解酒精依赖症应该有助于剖析与相关疾病发展相关的因素。
然而，遗传学绝不是命运。基因可能与特定的有毒环境（如虐待或忽视）相互作用，导致某些基因携带者出现问题，而另一些基因携带者则不会。如果酒精依赖症风险的一半是遗传性的，那么另一半必然来自其他来源。没有人会在没有做出一些错误选择的情况下成为酒精依赖症患者，但显然，在相同的环境条件下，有些人比其他人对酒精更敏感，科学家们正在努力查明这种脆弱性的来源。
批评家认为，从公共卫生的角度来看，对酒精依赖症和其他形式的成瘾（包括吸烟）进行基因研究并不具有成本效益。例如，有些人声称，与其识别——并可能污名化——那些受此类减少影响最大的人，不如将资源用于全面减少潜在成瘾物质的使用更有意义。毫无疑问，限制酒精、尼古丁和其他改变情绪的药物的总体使用是有价值的。然而，支持个人了解与其易感性相关的自我知识，以便人们可以为自己做出明智的选择，并塑造一种将此视为积极目标的文化，也具有价值。
基因检测已经为自我评估提供了过去不可能的机会，并且在未来几年，对基因谱分析的需求将会增加。微阵列（通常称为基因芯片）可用于检测一个人的基因变异以及基因活动的变化，并产生一系列医疗、精神病学和行为建议，个人可以根据自己的意愿接受或不接受这些建议。科学知识的这种使用肯定是不可避免的，尤其是在具有资本主义经济的自由国家中，它将是市场驱动和竞争性的。因此，科学界和学术界必须通过区分真正的生理关系与虚假主张，并通过鼓励对这些发现进行对社会负责任的利用，来帮助指导这一过程。
1964 年美国公共卫生署署长的报告首次广泛宣传了吸烟的危害，随后的几十年，医疗信息和社会压力的结合降低了吸烟的流行率。个人对其个人遗传医疗风险的认识也可能改变其选择。这种新型信息的更广泛的健康和社会影响可能不会很快显现，但随着时间的推移，可能会非常深远。