核糖体揭秘:诺贝尔奖得主托马斯·施泰茨问答

今年的诺贝尔化学奖得主之一描述了揭开核糖体秘密的努力

耶鲁大学分子生物物理学和生物化学斯特林教授、化学教授以及霍华德·休斯医学研究所研究员托马斯·施泰茨获得了今年诺贝尔化学奖的三分之一,以表彰其阐明了核糖体的结构和功能,核糖体是细胞的蛋白质制造工厂。与他一同获奖的还有英国剑桥MRC分子生物学实验室的文卡特拉曼·拉马克里希南和以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所的阿达·约纳特,他们也研究了这个问题。

 

诺贝尔奖不仅表彰了 69 岁的施泰茨在核糖体方面的开创性工作,也表彰了他的工作所带来的影响,包括有望改进下一代抗生素。在此奖项之前,他还获得了众多赞誉,包括 2007 年盖尔德纳国际奖,他的妻子琼,一位耶鲁大学的生物化学家同事,在前一年也获得了该奖项。施泰茨的其他荣誉包括 2001 年的基础医学科学杰出工作刘易斯·S·罗森斯蒂尔奖和美国科学促进会纽科姆·克利夫兰奖。


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我们询问了施泰茨关于他对核糖体的研究及其意义,

 

您使用同步加速器产生的 X 射线,绘制了核糖体的 10 万个原子的位置,X 射线从核糖体中的原子散射出来,从而揭示了它们的位置。在对核糖体进行这种 X 射线晶体学研究时,您面临哪些挑战?

 

核糖体的问题之一是它很大,因此,与结合到像肌红蛋白这样的小分子的汞给出大的信号不同,结合到核糖体的汞不会给出大的信号。 [添加诸如汞之类的金属会增强散射,从而增强信号强度。]

 

因此,我们使用了一个重原子簇,其中包含 18 个钨原子相互结合,因此它们彼此非常接近。在低分辨率下,它们基本上像一个原子一样散射。这给出了一个强烈的信号,使我们得以开始。

 

在细胞的蛋白质制造过程中,核糖体识别由信使 RNA 传递的遗传密码,然后,在转移 RNA 的帮助下,将氨基酸组装成蛋白质——这个过程称为翻译。当您在 20 世纪 90 年代中期开始研究时,您希望回答哪个特定的核糖体问题?

 

我们试图理解核糖体识别 [遗传密码] 和转移 RNA 并将其与信使 RNA 匹配的结构基础。这种识别是在一个小的核糖体亚基中完成的。

 

另一个问题是核糖体如何催化附着在转移 RNA 上的氨基酸之间形成化学键。……这是在一个大的亚基上完成的。

 

我们发现这种催化完全由 RNA 完成,这与原始核糖体全部由 RNA 组成的假设相符,如果您意识到先有鸡还是先有蛋的问题,这就有道理了。如果第一个蛋白质是执行此操作的酶,那么您就不能从蛋白质开始制造蛋白质,因此您可以使用 RNA。

 

您在纽黑文,而您的诺贝尔奖同行在英国和以色列。地理位置是否出于某种原因相关

,还是仅仅是您在该领域的卓越地位导致您研究同一个问题?

 

我们是独立研究这个问题的。拉马克里希南在犹他大学担任教职时开始研究小亚基,然后他搬到了剑桥。阿达·约纳特一直在以色列,也在柏林马克斯·普朗克研究所工作了很多年。我在这里待了很长时间。

 

这一切都是独立开始的,我们实际上也是独立工作的。我们关注出版物,但除此之外,没有任何合作交流。

 

但你们都在同一个项目上工作。

 

相同,但有不同的方面。约纳特同时研究了大亚基和小亚基。拉马克里希南研究小亚基。我们 [在耶鲁大学] 研究大亚基。

 

您于 1995 年开始您的工作,并于 2000 年发表了结果。在随后的五年中发生了什么?

 

考虑到问题的规模和所需的技术发展,五年时间已经相当快了。在 1995-2000 年,计算和 X 射线数据收集工具在很大程度上得到了发展,但在 90 年代后期,数据收集技术的众多变化提供了很大帮助。

 

耶鲁大学分子生物物理学和生物化学系主任帕特里克·宋被引述说您的工作将被投入实际应用,因为“细菌没有功能性核糖体就无法生存”,并且您的“研究可能会通过设计靶向核糖体的新抗生素来更有效地治疗细菌感染。”您还在纽黑文建立了一家大型生物制药公司 Rib-X(发音为“rye-bex”),旨在开发新型抗生素。对于那些寻求制造新型抗生素的制药公司中的人来说,您的研究成果为何令人兴奋?

 

在我看来,Rib-X 通过将现有化合物的部分拼接在一起而设计的那些药物非常有效,但是很难知道应该将什么称为“新的”。从某种意义上说,这是一种以前从未用过的新化合物。它们具有不同的特性。

 

细菌会进化,因此它们会对现有药物产生抗药性。有时它们会恢复,这取决于突变对细菌生命周期的损害程度。产生对特定化合物抗药性的突变确实会增加,这就是为什么您必须不断拥有新的化合物的原因。

 

您会将核糖体结构的发现与像 DNA 双螺旋结构的发现那样崇高的事物进行比较吗?

 

我认为它不会产生那么广泛的影响。这项发现重要的是不是结构,可以这么说——每个残基的螺距和上升,以及所有这些——尽管所有这些都很有趣。重要的是碱基配对,它可以立即为您提供如何复制 DNA 并进入下一代的答案。在我看来,这产生了重大影响。

 

这引出了您自己的工作和您的伟大成就。在您核糖体工作中,您希望在很久以后,当我们都去世后,仍能与人类产生共鸣的方面是什么?

 

这是一个很难回答的问题。

 

您不必回答。

 

这取决于情况。如果您谈论的是生物科学家,以及试图理解结构和功能以及可能设计新分子的人,它可能有用,但我怀疑它会像双螺旋那样引起共鸣。那是一个很难与之竞争的对象。

 

 

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