编者按：这篇报道最初刊登于 1999 年 9 月号的《大众科学》，现在发布是因为一项新研究表明，通过敲除通常抑制神经细胞生长的基因，可以再生神经细胞。
对于中国体操运动员桑兰来说，原因是她在 1998 年友好运动会热身时头部朝下摔倒的事件被广泛报道。对于科罗拉多州利特尔顿的理查德·卡斯塔尔多来说，是子弹造成的；对于曾经的足球运动员丹尼斯·伯德来说，是 1992 年在球场上的碰撞；对于一个名叫萨曼莎·詹妮弗·里德的孩子来说，是婴儿时期的跌倒。无论原因如何，严重脊髓损伤的结果往往是相同的：受伤部位以下的完全或部分瘫痪和感觉丧失。
十年前，医生除了稳定脊髓以防止进一步破坏、治疗感染和开康复疗法以最大限度地发挥任何剩余能力外，没有其他办法来限制这种残疾。他们也不能依赖脊髓自行愈合。与外周神经系统中的组织不同，中枢神经系统（脊髓和大脑）中的组织无法有效地自我修复。很少有科学家认为情况会有所改变。
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然后在 1990 年，一项涉及多个研究中心的人体试验表明，如果在受伤后八小时内以高剂量施用一种名为甲基强的松龙的类固醇，可以保留一些运动和感觉功能。这是首次证明一种疗法可以减少脊髓外伤引起的功能障碍。改善是有限的，但成功激发了人们对其他疗法的探索。从那时起，许多研究人员（包括我们）一直在研究为什么最初的损伤会引发脊髓的进一步损伤，以及为什么受损组织无法自我重建，从而寻求新的治疗思路。
在本文中，我们将解释如何利用迅速增长的知识来帮助患有脊髓损伤的人。我们应该注意到，研究人员也一直在设计补偿脊髓损伤而不是修复它的策略。例如，在过去的两年里，美国食品和药物管理局批准了两种电子系统，通过植入的电线发送电信号来调节肌肉。一种为肩部可以活动的患者恢复某些手部动作（例如抓住杯子或笔）；另一种恢复对膀胱和肠道的一定程度的控制。
另一种方法也可以为某些患者提供抓握能力。外科医生会找到将瘫痪的前臂肌肉连接到手部骨骼的肌腱，将它们与这些肌肉分离，然后将它们连接到由损伤上方脊柱部分调节的（因此仍处于自主控制下的）手臂肌肉。此外，许多临床医生怀疑，尽早开始康复疗法（几乎在脊柱稳定后立即锻炼肢体）可能会增强肢体的运动和感觉功能。这些观点尚未在人体中进行严格的测试，但动物研究支持这些观点。
工作中的脊髓
受到所有这些关注的器官只有一英寸厚，但它是大脑和身体其他部位之间关键的通信高速公路。通信的单位是神经细胞（神经元），它由球状的细胞体（细胞核的所在地）、信号检测树突和从细胞体延伸到其他细胞并传递信号的轴突组成。轴突向末端分支，可以同时与许多细胞保持连接，即突触。有些轴突贯穿脊髓的整个长度。
柔软的、果冻状的脊髓有两个主要的神经元系统。其中，下行运动通路控制内脏的平滑肌和横纹肌；它们还有助于调节自主神经系统的活动，自主神经系统调节血压、体温和身体对压力的循环反应。下行通路从大脑中的神经元开始，这些神经元将电信号发送到脊髓的特定水平或节段。这些节段中的神经元随后将冲动传递到脊髓之外。
另一个主要的神经元系统（上行感觉通路）将从四肢和器官接收的感觉信号传输到脊髓的特定节段，然后传输到大脑。这些信号起源于专门的“换能器”细胞，例如皮肤中检测环境变化的传感器或监测内脏器官状态的细胞。脊髓还包含神经元回路（例如那些参与反射和某些行走方面的回路），这些回路可以通过传入的感觉信号激活，而无需来自大脑的输入，尽管它们可以受到来自大脑的信息的影响。
脊髓躯干中的细胞体位于一个灰色的、蝴蝶形的中心，它跨越了脊髓的长度。上行和下行轴突纤维在周围称为白质的区域中传播，之所以称为白质，是因为轴突被髓鞘包裹，髓鞘是一种白色的绝缘材料。这两个区域还包含神经胶质细胞，这些细胞有助于神经元生存和正常工作。神经胶质细胞包括星形的星形胶质细胞、小胶质细胞（类似于免疫系统成分的小细胞）和少突胶质细胞（髓鞘生产者）。每个少突胶质细胞可以同时使多达 40 个不同的轴突髓鞘化。
脊髓损伤的精确性质因人而异。然而，可以辨别出某些共同点。
当受伤发生时
当跌倒或其他外力导致脊柱骨折或脱位时，通常包围和保护脊髓的椎骨会压碎它，机械性地杀死和破坏轴突。有时，只有受损区域的灰质受到显著破坏。如果损伤到此为止，肌肉和感觉障碍将仅限于向受影响的脊髓水平中的神经元发送输入或从其接收输入的组织，而不会过多干扰该水平以下的功能。
例如，如果只影响了灰质，C8 颈椎损伤（涉及标记为 C8 的神经起源的脊髓节段）会使手部瘫痪，而不会妨碍行走或控制肠道和膀胱。不会有信号发送到或接收自连接到 C8 神经的组织，但上下传递信号的周围白质中的轴突会继续工作。
相反，如果同一脊髓节段的所有白质都被破坏，那么损伤现在会中断垂直信号，阻止起源于大脑的消息传递到受损区域下方，并阻止来自伤口下方的感觉信号流向大脑。这个人会双手和下肢瘫痪，并失去对排尿和排便的控制。
可悲的是，最初的损伤只是麻烦的开始。早期的机械损伤会引发第二波损伤，这种损伤会在随后的几分钟、几小时和几天内逐渐扩大病变，从而扩大功能障碍的程度。这种继发性扩散往往最初纵向穿过灰质，然后扩展到白质（大致类似于足球形气球的膨胀）。最终，这种破坏会包括最初伤口上方和下方的几个脊髓节段。
最终结果是一种复杂的失修状态。受损的轴突变成无用的残端，与任何东西都没有连接，它们的断裂末端会解体。通常，许多轴突仍然完好无损，但由于其绝缘髓鞘的丧失而变得无用。一个充满液体的腔，即囊肿，位于神经元、其他细胞和轴突曾经所在的位置。神经胶质细胞异常增殖，形成称为神经胶质瘢痕的簇。囊肿和瘢痕共同构成了一道巨大的屏障，阻碍了任何可能以某种方式试图重新生长并与它们曾经支配的细胞连接的断裂轴突。少数轴突可能保持完整、髓鞘化并能够将信号上下传递到脊柱，但它们的数量通常太少，无法将有用的指令传递给大脑或肌肉。
首先，控制损伤
如果必须完全逆转所有这些变化才能帮助患者，那么新疗法的前景将是黯淡的。幸运的是，似乎只要挽救标准轴突补体中 10% 的正常活动，有时就可以让原本缺乏这种能力的人行走。此外，将损伤水平降低一个节段（大约半英寸）可以对一个人的生活质量产生重要影响。患有 C6 损伤的人对其手臂没有控制能力，除了移动肩膀和弯曲肘部的一些能力外。但是，患有较低的 C7 损伤的人可以移动肩膀和肘关节，并伸展手腕；经过训练，有时进行肌腱转移，他们可以对手臂和手进行一些利用。
由于如此多的损伤是在最初的损伤后发生的，因此阐明这种继发性破坏是如何发生的以及阻止这些过程至关重要。人们发现，额外的破坏是许多相互作用的机制造成的。
在创伤发生后的几分钟内，会出现由血管破裂引起的小出血，脊髓会肿胀。血管损伤和肿胀会阻止营养和氧气正常输送到细胞，导致许多细胞饥饿而死。
与此同时，受损的细胞、轴突和血管会释放出对完好无损的邻近细胞起作用的有毒化学物质。其中一种化学物质尤其会引发一种称为兴奋性毒性的高度破坏性过程。在健康的脊髓中，许多轴突的末端会分泌微量的谷氨酸。当这种化学物质与靶神经元上的受体结合时，它会刺激这些细胞发射冲动。但是，当脊髓神经元、轴突或星形胶质细胞受损时，它们会释放出大量的谷氨酸。高水平会过度兴奋邻近的神经元，诱导它们吸收离子波，然后引发细胞中的一系列破坏性事件，包括产生自由基。这些高活性的分子会攻击以前健康的神经元的膜和其他成分并杀死它们。
直到大约一年前，这种兴奋性毒性（也在中风后出现）被认为仅对神经元致命，但新的结果表明，它也会杀死少突胶质细胞（髓鞘生产者）。这种效应可能有助于解释为什么即使未切断的轴突也会在脊髓损伤后脱髓鞘，因此无法传导冲动。
以某些免疫系统细胞涌入为特征的长期炎症可能会加剧这些影响，并持续数天。通常，免疫细胞会留在血液中，无法进入中枢神经系统的组织。但是，它们可以在血管受损的地方很容易地流入。当它们和小胶质细胞因损伤而被激活时，被激活的细胞会释放出更多的自由基和其他有毒物质。
甲基强的松龙是第一种被发现可以限制人体脊髓损伤的药物，它可能部分是通过减少肿胀、炎症、谷氨酸的释放和自由基的积累来发挥作用的。然而，它如何帮助患者的具体细节仍不清楚。
对脊髓损伤的实验室动物研究表明，能够阻止细胞对过量谷氨酸产生反应的药物也能最大限度地减少破坏。选择性阻断所谓的AMPA类谷氨酸受体的药物（这种受体在少突胶质细胞和神经元上大量存在）似乎在限制病变的最终程度和相关残疾方面特别有效。某些AMPA受体拮抗剂已在早期人体试验中作为治疗中风的方法进行了测试，相关化合物可能会在几年内进入脊髓损伤患者的安全研究。
受伤脊髓中早期细胞损失的大部分是通过坏死发生的，这是一个细胞基本上成为被动谋杀受害者的过程。在过去的几年里，神经生物学家还记录了一种更活跃的细胞死亡形式，有点类似于脊髓中的自杀。在最初的创伤发生几天或几周后，这种细胞自杀或凋亡的浪潮经常席卷少突胶质细胞，多达创伤部位的四个节段。这一发现也为保护性治疗打开了新的大门。在遭受创伤性脊髓损伤后，服用凋亡抑制药物的大鼠比未治疗的大鼠保留了更多的活动能力。
在过去的几年里，生物学家已经鉴定出许多被称为神经营养因子的物质，这些物质也能促进神经元和神经胶质细胞的存活。一种相关的物质，GM-1神经节苷脂（Sygen），目前正在评估其在限制人类脊髓损伤方面的作用。最终，减少脊髓继发性损伤的干预措施可能会采用多种药物，在不同的时间给予，以阻止不同细胞群中特定的死亡机制。
最好的治疗方法不仅能减少损伤的程度，还能修复损伤。这种修复的关键组成部分是刺激受损轴突的再生，也就是说，诱导它们的伸长并与适当的目标细胞重新连接。
尽管成年哺乳动物中枢神经系统的神经元通常不能再生受损的轴突，但这种失效并非源于这些细胞的内在特性。相反，问题在于它们环境中的缺陷。毕竟，身体其他部位以及未成熟脊髓和大脑中的神经元很容易再生轴突，动物实验表明，正确的环境可以诱导脊髓轴突延伸很远的距离。
然后，诱导再生 脊髓环境的一个缺点是，大量分子会积极抑制轴突再生——其中一些在髓鞘中。发现这些髓鞘相关抑制剂的科学家已经产生了一种名为IN-1（抑制剂中和抗体）的分子，它可以阻断这些抑制剂的作用。他们还证明，将小鼠来源的IN-1注入受伤的大鼠脊髓可以导致一些中断轴突的长距离再生。当控制前爪活动的通路被切断时，接受治疗的动物恢复了一些爪部运动，而未接受治疗的动物则没有。啮齿动物抗体会被人类免疫系统破坏，但研究人员正在开发一种人源化版本，以便在人体中进行测试。
现在已经发现了许多其他抑制分子，包括一些由星形胶质细胞产生的分子和一些存在于细胞外基质（细胞之间的支架）中的分子。考虑到这些，似乎需要联合疗法来对抗或关闭多种抑制剂的产生。
除了消除轴突再生的“刹车”之外，一个有力的策略是提供能积极促进轴突延伸的物质。对这些因素的寻找始于对神经系统发育的研究。几十年前，科学家分离出了神经生长因子（NGF），这是一种支持周围神经系统存活和发育的神经营养因子。随后，这种因子被证明是蛋白质家族的一部分，它们既能增强神经元的存活，又能促进轴突的生长。许多其他具有类似功能的神经生长因子家族也已被鉴定出来。例如，分子神经营养素-3（NT-3）选择性地促进从大脑下降到脊髓的轴突的生长。
幸运的是，成年神经元仍然能够对这些因子的轴突再生信号做出反应。然而，很明显，这些物质的自然产生量远远不足以满足脊髓修复的需要。事实上，在脊髓损伤发生后，一些化合物的制造量显然下降而不是上升，并且持续数周。根据大量动物研究，在损伤后人为地提高这些水平可以增强再生。一些促进再生的神经营养因子，如碱性成纤维细胞生长因子，已在中风患者中进行了测试。还没有人评估它们在脊髓损伤患者中作为再生辅助剂的作用，但许多正在动物身上进行评估，作为此类研究的先导。
那些考虑使用神经营养因子进行治疗的人必须确保这些药物不会增加疼痛，这是脊髓损伤常见的长期并发症。这种疼痛有很多原因，其中一个原因是新生的轴突在不应该生长的地方发芽（可能是为了试图解决损伤）并与其它细胞不恰当地连接。大脑有时会将通过这些轴突传播的冲动错误地解释为疼痛信号。理论上，神经营养因子可能会加剧这个问题，也可能导致脊髓中的疼痛回路和皮肤中的疼痛感应细胞变得过于敏感。
在轴突开始生长后，必须将它们引导到它们正确的目的地，即它们最初连接的细胞。但是如何做呢？在这种情况下，对胚胎发育的研究也提供了线索。
在发育过程中，生长中的轴突被作用于前导尖端或生长锥的分子引导到它们最终的目标。尤其是在过去的五年里，参与这一过程的物质数量惊人地被揭示出来。一些物质，如一组称为网蛋白的物质，由神经元或神经胶质细胞释放或显示。它们引诱轴突在某些方向生长，并在其他方向排斥生长。其他引导分子是细胞外基质的固定成分。某些基质分子与生长锥上的特定分子（细胞粘附分子）结合良好，从而为生长中的轴突提供锚定。在发育过程中，所需的定向分子以特定的顺序呈现给生长锥。
建立适当的连接
目前，没有人知道如何在正确的位置提供所有需要的化学路标。但一些发现表明，可能只需要提供这些靶向分子的一个子集（例如，一些网蛋白和细胞外基质的成分），就可以帮助再生。脊髓中已经存在的物质很可能能够提供其余所需的引导。
一种不同的靶向方法旨在弥合脊髓损伤造成的缺口。它通过提供轴突可以穿行的导管或提供另一个友好的支架，为试图穿过通常无法穿透的囊肿的纤维提供物理支持，从而将受伤的轴突引导到它们正确的目的地。支架还可以作为促生长化学物质的来源。
例如，研究人员将装满雪旺细胞的管子植入啮齿动物脊髓部分被切除的缺口中。选择雪旺细胞（周围神经系统的胶质细胞）是因为它们具有许多有利于轴突再生的特性。在动物实验中，这种移植刺激了一些轴突生长到管中。
第二种桥接材料由嗅鞘胶质细胞组成，这些细胞仅存在于从鼻子到大脑嗅球的通路中。当这些细胞被放入大鼠脊髓中，下行通路被切断时，植入物刺激了轴突在植入物上的部分再生。将嗅鞘胶质细胞与雪旺细胞一起移植导致了更广泛的生长。
理论上，可以进行活检，从患者身上获取所需的嗅鞘胶质细胞。但是，一旦确定了它们（或其他细胞）作为生长轴突合格护送者的特性，研究人员也许能够根据需要对其他细胞类型进行基因改造，赋予它们所需的促生长特性组合。
成纤维细胞（结缔组织和皮肤中常见的细胞）是已被改造为充当桥梁的细胞之一。它们已被改造为产生神经营养分子NT-3，然后移植到啮齿动物被切断的脊髓中。被改造的成纤维细胞导致了轴突的部分再生。除了促进轴突再生外，NT-3还可以刺激髓鞘形成。在这些研究中，基因改造的成纤维细胞增强了再生轴突的髓鞘形成并改善了后肢活动。
替换丢失的细胞
其他移植方案将植入通常在中枢神经系统中出现的细胞。除了作为桥梁并可能释放有助于轴突再生的蛋白质外，某些移植物还可能能够替换已经死亡的细胞。
在创伤后不久接受治疗的动物中，从中枢神经系统的胎儿组织移植已经产生了一些令人兴奋的结果。这种未成熟的组织可以产生新的神经元，以及延伸到受体组织的长距离轴突（在脊髓中的几个节段上下移动或向外延伸到周围）。它还可以促使宿主神经元向植入组织发送再生轴突。此外，与未接受治疗的动物不同，移植受体可能会恢复一些肢体功能，例如以有用的方式移动爪子的能力。更重要的是，对胎儿组织植入的研究表明，轴突有时即使在没有外部提供的引导分子的情况下也能找到合适的目标。然而，移植在未成熟的脊髓中比在受伤的成人脊髓中更有效——这表明幼儿可能比青少年或成年人对这种治疗的反应更好。
一些患有长期脊髓损伤的患者已经接受了人体胎儿组织移植，但目前可用的信息太少，无法得出任何结论。无论如何，在人类中应用胎儿组织技术几乎肯定会受到伦理困境和缺乏供体组织的限制。因此，必须设计其他方法来实现相同的结果。替代方法之一是移植干细胞：能够无限分裂、制造自身完全复制品并产生一系列更专业细胞类型的未成熟细胞。
已经鉴定出各种类型的干细胞，包括产生血液系统、皮肤或脊髓和大脑中所有细胞类型的干细胞。此外，已经证明在人类成人中枢神经系统中发现的干细胞能够产生神经元及其所有相关的胶质细胞，尽管这些所谓的神经干细胞在系统的大部分区域似乎处于静止状态。1998 年，一些实验室还从人体组织中获得了用途更广泛的干细胞。这些人类胚胎干细胞（与之前从其他脊椎动物获得的胚胎干细胞一样）可以在培养物中生长，并且理论上可以产生体内几乎所有的细胞类型，包括脊髓中的细胞类型。
干细胞策略
干细胞如何帮助修复脊髓损伤？一旦生物学家学会如何轻易地从患者身上获取这些细胞，以及如何控制细胞的分化，许多事情都将成为可能。值得注意的是，医生或许能够从患者的大脑或脊髓中提取神经干细胞，在实验室中扩增这些尚未分化的细胞的数量，然后将扩增后的细胞群移植回同一患者的脊髓中，而不用担心免疫系统会排斥这种外来植入物。或者，他们可以从冷冻的人类胚胎干细胞开始，诱导这些细胞成为脊髓细胞的前体或祖细胞，然后移植大量的祖细胞。目前正在考虑进行一些研究，探讨移植神经干细胞（通过活检从患者大脑中分离出来）对脊髓损伤患者的影响。
简单地将祖细胞植入脊髓中可能就足以刺激它们增殖并分化成所需的谱系，从而替代大量丢失的神经元和神经胶质细胞，并在神经元之间建立适当的突触连接。移植到动物正常和受损神经系统的干细胞可以形成适合移植区域的神经元和神经胶质细胞。结合胎儿组织的研究结果，这一结果表明，受伤的神经系统中已经存在许多重要的分化和靶向线索。但如果需要额外的帮助，科学家或许可以通过基因工程来实现。一般来说，为了易于进行基因改造，细胞必须能够分裂。干细胞，与成熟的神经元不同，符合这一要求。
涉及干细胞移植的设想无疑是具有未来性的，但有一天，它们本身可能会变得不必要，而被单独的基因疗法所取代。将基因导入脊髓中存活的细胞可以使这些细胞制造并释放出能够诱导干细胞增殖、增强细胞分化和存活，以及促进轴突再生、引导和髓鞘形成的稳定蛋白质供应。然而，目前将基因传递到中枢神经系统并确保基因存活和正常工作的技术仍在完善中。
在细胞移植和基因疗法成为治疗脊髓损伤的常用方法之前，甚至之后，患者可以通过不同的途径获得帮助——药物，这些药物可以恢复因脱髓鞘而沉默的轴突中的信号传导。目前正在进行的临床试验正在评估一种名为 4-氨基吡啶的药物补偿脱髓鞘的能力。这种药物会暂时阻断轴突膜中的钾离子通道，从而使轴突能够将电信号传递过脱髓鞘区域。一些接受该药物的患者在感觉或运动功能方面表现出轻微的改善。
乍一看，这种疗法似乎是治疗多发性硬化症的好方法，多发性硬化症会破坏中枢神经系统中神经元轴突周围的髓鞘。然而，患有这种疾病的患者容易发生癫痫，而 4-氨基吡啶会加剧这种倾向。
神经生长因子，如 NT-3，可以刺激动物轴突的髓鞘再生，也可以考虑用于治疗。NT-3 已经在脊髓损伤患者中进入广泛的（III 期）试验，尽管不是为了恢复髓鞘。它将通过注射给药，其剂量足以作用于肠道中的神经并增强肠道功能，但剂量太低，无法在中枢神经系统中产生高浓度。但是，如果该药物在该试验中被证明是安全的，那么该成功可以为进行更大剂量的人体试验铺平道路，以增强髓鞘形成或再生。
未来的展望
显然，20 世纪 90 年代在理解脊髓损伤和控制神经元生长方面取得了令人瞩目的进展。就像轴突向其目标前进一样，越来越多的研究人员正在突破发现的界限，并为治疗此类损伤制定合理的计划。该方法将包括按顺序进行多种治疗。一些治疗将对抗继发性损伤，一些将鼓励轴突再生或髓鞘形成，还有一些将替代丢失的细胞。
新想法何时才能成为真正的治疗方法？我们希望知道答案。在动物身上效果良好的药物并不总是对人类有用，在小型人体试验中显示出希望的药物在更广泛地检查时也并不总是奏效。尽管如此，至少有两项人体试验正在进行中，而且在未来几年内可能会开始其他试验，这令人鼓舞。
限制损伤比逆转损伤更容易，因此，旨在减轻急性创伤后继发性损伤的治疗预计将最快进入人体试验。在修复策略中，促进髓鞘再生将是最容易实现的，因为它所需要的只是对完整轴突的重新包被。髓鞘再生策略有可能产生有意义的功能恢复，例如恢复对膀胱或肠道的控制——这些能力是未受伤的人习以为常的，但对脊髓损伤患者来说意义重大。
当然，肌腱转移手术和先进的电子设备已经可以在某些患者中恢复重要的功能。然而，对于许多人来说，恢复日常活动的独立性将取决于通过受损轴突的再生和中断通路的重新连接来重建受损组织。
到目前为止，在患有长期脊髓损伤的动物中，很少有干预措施能够实现足够大的再生和突触形成，从而为长期损伤的成年人提供手部抓握或站立和行走的能力。由于脊髓修复的这些方面涉及巨大的复杂性和困难，我们无法猜测重建疗法何时可能开始可用。但我们预计在这方面将继续取得进展。
传统上，对脊髓损伤患者的医疗护理侧重于最大程度地利用任何残留脊髓功能的补偿策略。随着旨在修复受损脊髓和恢复丧失功能的治疗方法（仅仅十年前还是科幻小说）变得越来越可行，这种关注点正在扩大。