7月17日，美国国立卫生研究院 (NIH) 的一位高级官员叫停了一项备受期待的、由政府资助的旨在对抗人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的疫苗临床试验，该病毒会导致全面的艾滋病。NIH 的国家过敏和传染病研究所 (NIAID) 所长安东尼·福奇的这一声明，是二十多年来全球一直翘首以待的疫苗研发系列挫折中的最新一起。
福奇取消试验的原因：没有足够的证据表明该疫苗有效，足以证明进行大规模试验是合理的。
疫苗有两种形式：保护性疫苗和治疗性疫苗。保护性疫苗通常由减弱形式的病毒组成，当注入体内时，会提醒免疫系统（病毒表面的抗原或蛋白质），进而产生抗体（其他蛋白质），这些抗体会击败入侵者，并且在病毒再次试图攻击时保持高度警戒。如果病毒再次来袭，免疫系统将全副武装，准备好必要的武器，在病毒感染任何细胞之前发起先发制人的打击，将其消灭。
治疗性疫苗旨在通过帮助杀死疾病的 T 细胞识别并靶向攻击它们，从而对抗体内已有的疾病。就 HIV 而言，候选疫苗通常由偷偷溜入体内并成功躲避免疫系统的病毒部分组成。虽然病毒在未被察觉的情况下进入体内，但蛋白质并非如此：T 细胞会将其视为危险的入侵者，并在全身各处对其进行攻击，包括病毒上，从而减少甚至可能完全清除感染。
福奇表示，他取消该试验的部分原因是默克公司的 3000 人STEP 疫苗试验于 9 月份失败。在实验室测试中，默克疫苗显示，当免疫系统细胞接触疫苗时，会产生称为细胞因子的信号蛋白。研究人员认为，这些所谓的“免疫相关性”—本质上是免疫系统对疫苗产生反应的迹象—表明它可以对抗感染。
他们错了：默克疫苗在预防感染或降低感染者体内的病毒水平方面被证明是无效的。由政府资助的疫苗，称为 PAVE（艾滋病疫苗评估合作伙伴关系），其配方与默克疫苗类似，由附着在减弱形式的普通感冒上的 HIV 中的三个基因组成，旨在引起免疫系统的注意。PAVE 的试验最初计划在 8500 人身上进行测试，但在默克疫苗失败后不久，就缩减到了 2400 人。
在 3 月份由 NIAID 赞助的峰会上，揭示了太多悬而未决的问题后，福奇决定需要修改优先事项。
为此，他与他人合著了一篇上周发表在《科学》杂志上的文章，呼吁在进行大规模人体试验之前，进行更多的基础研究和小规模研究（以证明候选疫苗的有效性）。福奇与ScientificAmerican.com进行了交谈，讨论了这种新策略以及是否仍有可能研制出艾滋病疫苗。
关于艾滋病疫苗，目标似乎有很多变动。它最初是在 80 年代后期承诺的。然后，比尔·克林顿设定了在 2008 年之前研制出一种疫苗的目标。现在是 2008 年，目标被完全撤回，任务也被重新定义。这是否只是证明了我们在艾滋病病毒这个对手面前的复杂性？
我认为所有关于时间框架的预测都真正反映了对 HIV 的独特性和差异性的天真但无意的缺乏认识。玛格丽特·海克勒 [前国会议员（马萨诸塞州共和党）] 在病毒被发现很久以前的一次新闻发布会上说，我们应该在两年内顺利进入疫苗试验阶段，并且可能很快就会研制出疫苗；而克林顿总统说，目标是在 10 年内研制出疫苗——所有这些都真正基于我们看待疫苗的标准、经典方式。
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但是，HIV 不能通过经典方法驯服吗？
这是关键问题。如果人们理解这一点，他们就会真正明白。也就是说：HIV 是多么的独特和不同。
当你开始研发疫苗时，你通常会使用自然感染作为你的模型，或者换句话说，作为你的自然实验。无论你正在处理什么微生物或病毒——即使是像天花这样致命的微生物和像麻疹和脊髓灰质炎这样致残的微生物——大多数人，有时是绝大多数人，可能会生病，然后最终好转。他们不会死亡，也不会留下任何感染的持久痕迹。发生的事情是，身体最终充分且适当地消除了病毒，并为你提供了持久的保护，以防止随后的（来自该病毒的）挑战。
因此，如果你打算去尝试研发针对微生物 X 的疫苗，你只需要……看看身体的自然反应是什么，并用病毒的修饰形式或病毒的亚成分来接种疫苗，这将引发相同的抗体反应或相同的细胞介导的免疫反应，你确信这种反应与保护有关，因为你有许多自然感染的例子可以证明这一点。因此，你已经有了你需要研制出疫苗的路线图。
但是，身体对 HIV 的自然反应是不同的吗？
令人惊讶的是，在数千万被感染的人中，没有一个记录在案的病例表明有人确立了感染并最终从体内根除了病毒。我们称之为“长期无进展者”的人有很多——由于某种原因，也许是他们的基因构成，他们似乎在很长一段时间内都能很好地处理病毒。对于绝大多数人来说，病毒最终会战胜他们的免疫系统遏制病毒的尝试。因此，我们面临的情况是，我们甚至不知道身体是否能够引发保护性免疫反应。如果可以，我们知道这非常困难，因为当你观察受感染的人时，很少看到具有非常好的、广泛反应的中和抗体的人。因此，当你去研发 HIV 疫苗时，你所处的环境与你试图研发流感、天花、脊髓灰质炎或麻疹疫苗时完全不同。
事实上，我们这个领域早期并没有充分认识到这一点。这就是为什么说，“好吧，我们掌握了病毒，我们正在培养它，我们知道它是什么。研制疫苗应该很容易”是一种可以理解的说法，尽管现在回想起来显然为时过早。现在我们知道事实并非如此，因此我们未来的挑战是比自然感染做得更好，因为自然感染显然没有成功地诱导最终的保护性反应。
那么，在不依赖自然感染的情况下，你该何去何从？
我们必须做的是开发免疫原，并找出基本问题：为什么身体如此难以产生中和抗体反应？鉴于此，我们能做些什么来向身体呈现免疫原，使其能够轻易地产生中和抗体反应——不是在非常困难的情况下，而是在绝大多数人，如果不是所有接种疫苗的人中，都能轻易地产生？这些是基本问题，我们没有这些问题的答案。
你是否认为我们能够走到今天，却没能回答非常基本的问题，是因为艾滋病疫苗是一个如此迫切的目标——以至于世界真的渴望它的存在？
显然，正如你所说，世界非常渴望艾滋病疫苗。但是，遵循经典的疫苗范例，我们所做的并不罕见。只有当我们充分认识到，“等等。这种病毒有非常非常不同的地方，因此经典的范例可能不会那么严格地成立。”所以，我不认为向前迈进的唯一动机是我们“渴望疫苗”。我们的动机是，这种方法在其他病毒上取得了巨大的成功。
但是，这些认识时刻，是过去 20 年里零星出现的，还是像去年默克公司 STEP 疫苗失败那样的大信号？
当我们发现人们产生的抗体通常会中和实验室改造的 [HIV] 毒株，但不会中和来自体内的野生型毒株时，很早就有暗示和提示。这表明产生的抗体对在社区中传播的病毒类型没有特别的效力。这是一个提示，但大多数人认为，“好吧，让我们试一试，用包膜 [抗原，或 HIV 表面的蛋白质] 给人们接种疫苗，看看我们是否可以产生非常好的中和抗体反应。”
只有当科学与这些经验性尝试并行发展时，我们才意识到，中和抗体结合的包膜部分在其构象中非常隐蔽，并且不会很好地或在很长一段时间内向免疫系统暴露自己。它被隐藏起来了。它有一个构象成分，不允许免疫系统很好地看到它，更不用说产生抗体了。我们直到多年前已经启动了一些试验，使用我们在任何其他病毒上都会使用的经验方法：获取外层包被，即包膜，并将其用作免疫原，才真正了解到这一点。我们没有意识到，你需要向免疫系统展示的免疫原的那一部分并没有轻易地暴露自己。
那么，STEP 试验是如何发挥作用的？它的失败似乎是重新评估艾滋病疫苗的主要触发因素之一。
STEP 试验是另一个有趣的案例，因为当抗体成分失效，我们需要回到基础研究，弄清楚如何引发抗体反应时，动物模型研究表明，也许你无法阻止感染的获得。但是，也许你可以将病毒载量设定点降低到非常低的水平，让接种疫苗的人受益，因为他们的疾病不会进展。他们几乎会像长期无进展者一样，而另一种群体免疫类型的好处是，如果他们的病毒载量很低，那么他们可能不容易将病毒传播给与他们接触的人。
所以，这就是 STEP 试验采用 T 细胞免疫反应方法的原因。但是，在试验早期和动物身上测量的免疫相关性被认为是具有治疗作用的相关性。事实证明，当你在 STEP 试验中给人接种疫苗时，它既没有阻止感染的获得（我们本来也不期望它会这样做），而且对病毒载量设定点几乎没有影响。所以问题是，“也许我们可以研究免疫反应，并从试验中似乎反应良好的一部分人那里获得一些信息？”这是一种谬误的方法。如果疫苗不起作用，在我看来，以及我的许多同事看来，进行免疫相关性研究是不值得的。
这真的是我选择不接受规模中等或大型的 PAVE 100 试验提案的根本原因。我说，“我拒绝那个。”我拒绝的理由是，我们确实需要知道该产品是否足够有趣，并且与 STEP 产品有足够的差异。它是 DNA-DNA-DNA，然后是腺病毒，除了其他病毒基因外，它还包含包膜。我认为值得追求，但不应该进行如此大规模的试验，让你获得所有你想要的免疫相关性。
我首先想弄清楚它是否具有有益的效果。如果有，那么我们愿意投入更多的资源、更多的人、更多的样本。如果它不能成功降低病毒载量设定点，那么我认为不值得去追求这些难以捉摸的免疫相关性。你甚至不知道它们与什么相关。
既然您将包膜蛋白基因添加到 PAVE 疫苗中，那么该疫苗是否有机会既具有预防作用又具有治疗作用？
它可能会产生一些抗体效应，但不可能是中和抗体，因为包膜以这种构象形式呈现，这种形式不能很好地显示其会诱导中和抗体的成分。所以，是的，会产生一些抗体反应，并希望它能增加益处。但是，它更有可能引发 T 细胞反应，而不是抗体反应。
关于您拒绝这项疫苗试验的决定，一定在一些较小的试验中，PAVE 疫苗被证明是安全的，并且至少在某种程度上是有效的。它必须是这样，才能进入大型试验，对吧？
根本没有疗效，因为它没有在足够大的试验中进行，也没有在高危人群中进行，这些人可以允许发生足够的感染来查看它是否有效。它所显示的只是在某种程度上的安全性——我的意思是，我们没有做很多患者——但在我们观察到的那些人身上是安全的。而且它诱导了免疫反应，人们会认为这比你在 STEP 试验中看到的要好一些。
在几次会议上，对此有一些争论。“好一些”是什么意思？好很多？我不认为好很多。这又回到了我们谈话开始时我提出的观点：所以它引发了与 STEP 类似的免疫反应。好吧，我们知道这种免疫反应与 STEP 试验中的 [病毒] 保护作用无关，所以我甚至不确定那些免疫相关性是否是相关的。所以，这真的有点像我们在黑暗中游泳，因为我们并不真正知道免疫相关性是什么。所以，这就是为什么我说我不接受 PAVE 试验的原始提案的原因。它的规模足够大，可以给你一大堆免疫相关性，但对我来说，如果疫苗不起作用，这些相关性是无关紧要的。
首先给我看一个精简的、风险尽可能低的人体试验，尽可能少的样本，在统计学上给我一个“是”或“否”，说明它是否降低病毒载量。如果答案是肯定的，那么我肯定想通过让更多人参与来进一步研究，看看我们是否能得到一个好的相关性。
所以，这就引出了您在《科学》杂志上发表的文章，概述了疫苗研究的未来方向……
这主要基于我们今年 3 月举行的峰会，在峰会上我们研究了发现与开发、动物模型、临床研究的基本作用。我们探讨了这些方面的每一个。因此，我们概述了一些关键问题：为什么我们没有获得中和抗体反应？我们将如何能够引发它？什么是免疫相关性？非人类灵长类动物模型呢？
非人类灵长类动物模型可能非常有价值，但现在我们必须将它们与人类的情况更紧密地联系起来。例如，非人类灵长类动物模型中的挑战是同源挑战，这意味着你给它们注射与你接种疫苗相同的病毒。这与现实世界中的运作方式不同。如果你用某种特定毒株或病毒的特定成分给某人接种疫苗，那么他们极有可能接触到一些稍微不同的东西。因此，如果你不能防御异源挑战，我们就必须改进猴子模型，以便我们使用异源挑战。
此外，我们需要完全重新审视我们称之为“潜在免疫相关性”的内容。
因此，在继续前进之前，需要就一些基本的成功定义达成一致？
在我们开始进行大规模、以经验为基础的临床试验之前，我们需要先回答一些概念。正如我们在《科学》杂志中承认的那样，临床试验可以是发现研究的重要组成部分。你可以通过进行临床研究来进行发现。但是，我们将在进入非常大规模的经验型疗效试验时设定更高的标准。我们需要有充分的理由认为 [疫苗] 有合理的成功机会。
但是鉴于以往的记录，你可能不想预测我们何时才能真正看到疫苗的时间框架，对吧？
我真的认为在处理发现时预测时间框架是愚蠢的。你永远不知道你什么时候会发现真正能把你带上道路的东西。当你处理开发时，你知道你的目标是什么，就像我们对其他病毒所做的那样，我们已经成功研制了疫苗，那么我很容易给你一个时间框架。
当你设想最终产品时，考虑到艾滋病毒包膜蛋白的所有困难，仅仅满足于鼓励 T 细胞降低人体病毒载量的疫苗是否足够好？
我认为 T 细胞疫苗可能与阻止感染的获得有关。显然，阻止感染获得的首要标准是良好的中和抗体反应。如果我们没有良好的中和抗体反应，我可以向你预测，我们将无法成功研制出预防初始感染的疫苗。
所以，T 细胞，是的——它可能会影响病毒载量。但是，我更感兴趣的是 T 细胞反应与中和抗体反应协同作用，以帮助阻止初始感染。因此，中和抗体会清除进入体内的许多病毒，但那些逃脱并被感染的细胞，T 细胞免疫反应可以清除这些细胞。我认为 T 细胞反应和抗体反应在早期是协同作用的，而不仅仅是抗体阻止感染，如果失败，那么 T 细胞随后会让你保持较不严重的疾病状态。这可能发生，但我们没有人放弃疫苗可能实际上可以预防初始感染的可能性。
重新规划疫苗研究未来的方向的这个决定，是否有一部分是出于预算方面的考虑——因为美国国立卫生研究院的预算预计将保持不变？
当然。如果你想追求新的途径并开发新的项目、开展新的倡议，并且你的预算非常有限，那么就更难操作。你必须重新确定优先级，并将资源从一个项目重新分配到另一个项目。如果你的预算有限，要做到这一点就更加困难——因为我们有很多有价值的项目。如果你有增加，你可以肯定我们会选择性地将增加的资金投入到疫苗发现中。但是，在预算有限的情况下，它肯定会限制你进行我们正在讨论的一些事情的灵活性。
因此，如果新政府上台并增加了美国国立卫生研究院的预算，那么艾滋病病毒疫苗项目将成为首要获得新资金的项目——即使过去十年全球寻找疫苗的支出增加了四倍，接近 8 亿美元？
艾滋病病毒疫苗是美国国立卫生研究院、美国国家过敏和传染病研究所的首要任务，因此，无论何时我们获得新的资源——并希望很快就会获得——肯定会优先将这些资源用于疫苗的发现和开发。这并不意味着任何新的东西都会自动用于艾滋病疫苗。我们还有很多其他问题需要解决。有疟疾、有结核病、还有很多其他事情。但是，鉴于情况的严重性，我们会选择性地偏向于它——而不是排除其他事情，但我们肯定会选择性地偏向于它。
就你在《科学》文章中概述的优先事项而言，你希望实现列表中的首要事项是什么，以推动该领域的发展？
最高优先级是产生中和抗体反应。这涉及到从获取[病毒的]晶体结构和包膜的构象，到理解如何将特定结合位点的表位[引发免疫反应的抗原表面]构筑成具有免疫原性的物质。对我来说，这真的是最高优先级。
所以，你想要全部？
是的。