每天晚上，当我们沉睡时，失明、失语、几乎瘫痪，我们的大脑却在努力工作。 睡眠中的大脑神经元放电几乎与清醒状态一样频繁，并且消耗几乎相同的能量。 当我们本应休息时，这种持续不断的活动有什么意义呢？ 为什么当大脑喋喋不休时，有意识的头脑会与外部环境完全脱节呢？
休息期间的大脑活动可能服务于某些基本功能。 睡眠重要性的证据始于睡眠的普遍性。 显然，所有动物都会睡觉，即使无意识和无反应大大增加了成为其他生物午餐的风险。 鸟类这样做，蜜蜂这样做，鬣蜥和蟑螂这样做，甚至果蝇也这样做，正如我们和其他人在十多年前证明的那样。
此外，进化已经设计出一些非凡的适应措施来适应睡眠：例如，必须经常浮出水面呼吸的海豚和其他一些海洋哺乳动物，通过交替关闭大脑的一个半球，而另一个半球保持清醒状态来睡觉。
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像许多科学家和非科学家一样，我们两人长期以来一直想知道睡眠提供了什么好处，使其对生物如此重要。 20 多年前，当我们在意大利比萨的圣安娜高级研究学院一起工作时，我们开始怀疑，睡眠期间的大脑活动可能以某种方式将每天清醒生活事件修改的数十亿个神经连接恢复到基线状态。 按照这种说法，睡眠将保留大脑回路在个体一生中不断形成新记忆的能力，而不会变得过度饱和或抹去旧记忆。
我们还了解了为什么在睡眠期间必须关闭对外部环境的意识。 我们认为，对此时此地的意识体验必须被打断，大脑才有机会整合新旧记忆； 睡眠提供了这种喘息的机会。
我们的假设在研究睡眠在学习和记忆中作用的神经科学家同行中有些争议，因为我们认为，恢复基线状态是由于睡眠期间放电的神经元之间连接的减弱。 然而，传统的观点认为，睡眠期间的大脑活动加强了与存储新形成的记忆相关的神经连接。 然而，多年来对从果蝇到人类的生物体的研究为我们的观点提供了支持。
睡眠学校
科学家们在一个世纪前首次提出了睡眠对记忆重要的观点，此后大量的实验表明，经过一夜的睡眠，有时只是小睡一会儿，新形成的记忆比一个人在相同的时间保持清醒时“粘”得更好。 这种模式适用于陈述性记忆，例如单词列表以及图片和地点之间的关联，也适用于程序性记忆，程序性记忆是感知和运动技能的基础，例如演奏乐器。
睡眠有益于记忆的证据促使科学家们寻找大脑在夜间重新处理新学习材料的迹象。 他们找到了：过去 20 年中进行的研究，首先在啮齿动物中，然后在人类中进行的研究表明，睡眠期间的神经活动模式有时确实类似于受试者清醒时记录的模式。 例如，当大鼠学会导航迷宫时，大脑中称为海马体的一部分中的某些神经元会以特定的序列放电。 在随后的睡眠中，大鼠“重播”这些序列的频率高于偶然预测的频率。
由于这些发现，许多研究人员开始假设睡眠“重播”通过进一步加强突触（神经元之间的接触点）来巩固记忆，这些突触在个体清醒时得到加强。 其思想是，随着连接的神经元反复放电，连接它们的突触更容易地将信号从一个神经元传递到另一个神经元，从而帮助神经元回路在大脑中编码记忆。 这种选择性加强的过程称为突触增强，它是大脑被认为完成学习和记忆的首选机制。
然而，虽然已知重播和增强发生在清醒活动期间，但科学家迄今为止尚未发现直接证据表明重播回路中的突触在睡眠期间得到加强。 这种缺乏证据几乎没有让我们感到惊讶。 这与我们的怀疑一致，即当睡眠者无知觉地躺着时，所有的大脑活动——“重播”以及其他看似随机的放电——实际上可能正在削弱神经连接，而不是加强它们。
可塑性的代价
有很多充分的理由提出，突触必须被削弱和加强，大脑才能正常运作。 首先，强突触比弱突触消耗更多的能量，而且大脑没有无限的能量储备。 在人类中，大脑几乎占身体能量预算的 20%——按重量计算比任何其他器官都多——至少三分之二的部分用于支持突触活动。 构建和增强突触也是细胞应激的主要来源，需要细胞合成和输送从线粒体（细胞的发电厂）到突触小泡（转运信号分子）到各种跨突触通信所需的蛋白质和脂质等成分。
在我们看来，这种资源压力是不可持续的。 大脑不能在一个人的一生中日夜不停地加强和维持加速运转的突触。 我们毫不怀疑学习主要通过突触增强发生。 我们只是怀疑加强是否会在睡眠期间继续发生。
相反，睡眠期间的突触减弱会将大脑回路恢复到基线强度水平，从而避免过度能量消耗和细胞应激。 我们将睡眠的这种恢复基线功能称为保持突触稳态，我们将关于睡眠作用的总体假设称为突触稳态假设，或 SHY。 原则上，SHY 解释了所有进行睡眠的生物体睡眠的基本普遍目的：睡眠将大脑恢复到一种状态，在这种状态下，当我们清醒时，它可以学习和适应。 我们因在一段时间内与环境脱节而承担的风险是我们为这种神经重新校准付出的代价。 最普遍而言，睡眠是我们为大脑的可塑性付出的代价——大脑根据经验修改其布线的能力。
但是 SHY 如何解释睡眠对学习和记忆的有益影响呢？ 减弱的突触如何提高技能和事实的整体保留率？ 考虑一下，在典型的一天中，您经历的几乎所有事情都会在大脑中留下神经痕迹，而重要事件，例如结识新朋友或在吉他上学习一首乐曲，仅占神经编码的一小部分。 为了提高记忆力，睡眠中的大脑必须以某种方式区分不相关信息的“噪音”和重要事件的“信号”。
我们认为，在睡眠中，大脑中神经元的自发放电激活了许多不同的回路，以许多不同的组合，包括新的记忆痕迹和旧的学习关联网络。 （你可以在梦中瞥见这种神经自由放任。）自发活动让大脑尝试哪些新记忆更适合已证明重要的存储记忆，并削弱那些与记忆的宏伟计划不太吻合的突触。 我们和其他研究人员正在探索大脑活动可能选择性地削弱编码“噪音”的突触，同时保留那些对应于“信号”的突触的可能机制。
当大脑尝试这些虚构的场景并酌情进行削弱时，我们最好不要意识到周围的环境，并且无法在其中采取行动； 也就是说，我们最好处于睡眠状态。 同样，恢复突触稳态不应在我们清醒时发生，因为白天的事件将主导该过程，使它们而不是大脑一生中积累的所有知识都变得突出。 睡眠的深刻脱节使我们的大脑摆脱了当下的暴政，为整合和巩固记忆创造了理想的环境。
微弱的联系
我们提出的观点，即大脑利用睡眠期间的神经元放电来削弱而不是加强突触，部分得到了对睡眠研究的标准主力工具——脑电图或 EEG——数据的仔细分析的支持。 EEG 通过连接到头皮的电极记录大脑皮层的电活动模式。 几十年前，对睡眠大脑的 EEG 记录揭示了两种主要的睡眠类别，称为快速眼动 (REM) 和非快速眼动 (NREM)，它们在整个晚上交替出现。 每种都有独特的脑电波模式。 除了在 REM 睡眠中闭合的眼睑下眼球的抖动使其得名外，该阶段还以相对快速的振荡为主——EEG 读数曲线中的快速上升和下降，类似于清醒状态的 EEG 记录。 相比之下，慢振荡——频率约为每秒一个周期——是 NREM 睡眠的最突出特征。
十年前，魁北克拉瓦尔大学已故的米尔恰·斯特里亚德发现，当神经元组同步放电一小段时间（所谓的开启期），然后在大约一秒的一小部分时间内保持沉默（关闭期），然后恢复同步放电时，就会出现 NREM 睡眠的慢振荡。 这是睡眠研究的基本发现之一。 从那时起，科学家们还发现，在鸟类和哺乳动物中，如果之前有很长的清醒期，则慢波会很大，并且随着睡眠的进行而变小。
我们推断，如果突触很强，神经元将更同步它们的放电，产生更大的慢波。 如果突触较弱，神经元将不太同步，并且产生的慢波将较小。 计算机模拟以及人类和动物实验的结果使我们得出结论，夜间早期的大而陡峭的慢波表明突触已被先前的清醒状态加强，而早晨早期的小而浅的慢波表明突触在睡眠期间已变得更弱。
直接支持睡眠期间突触变弱甚至可能被修剪掉的观点来自对动物的研究。 例如，在果蝇中，我们发现睡眠逆转了白天发生的突触数量和大小的逐渐增加，尤其是在果蝇暴露于刺激性环境时。 突触棘是神经元信号检测臂上的特殊突出物。 当果蝇花一整天与其他果蝇互动时，到晚上，它们大脑中的神经元比早上时萌发出更多的突触棘。
同样引人注目的是，如果——而且只有当——允许果蝇睡觉，棘的数量会在第二天早上恢复到基线水平。 我们在青春期小鼠的大脑皮层中也看到了类似的现象：当动物清醒时，突触棘的数量往往会增加，而当它们睡觉时则会减少。 在成年啮齿动物中，结果是相同的，尽管随着清醒和睡眠而变化的不是突触棘的数量，而是某些棘分子（称为 AMPA 受体）的丰度，这些分子决定了突触的强度。 当我们监测这些 AMPA 受体时，我们发现它们每个突触的数量在清醒后增加，在睡眠后减少。 更多的受体使突触更强； 更少的受体意味着突触减弱。
突触强度可以通过使用电探针刺激皮层中的神经纤维来直接测量。 当突触强时，神经元会以更大的诱发电放电响应，而当连接弱时，则以较小的诱发电放电响应。 我们表明，在大鼠中，受刺激的神经元在清醒几个小时后放电更强，而在睡眠后放电更弱。 意大利米兰大学的马尔切洛·马西米尼和现在的苏黎世大学的雷托·胡伯在人类身上进行了类似的实验。 他们没有使用电探针，而是转向经颅磁刺激——应用于头皮的短磁脉冲——来刺激下层神经元。 然后，他们使用高密度 EEG 记录皮质反应的强度。 结果很清楚：受试者清醒的时间越长，EEG 反应越大。 皮质反应需要一夜的睡眠才能恢复到基线。
少即是多
我们在过去二十年中进行的这些实验的共同结论是，睡眠中的自发皮质活动确实会削弱神经回路中的突触连接，无论是通过抑制它们发送电脉冲的能力还是通过彻底擦除它们。
这个我们称之为向下选择的过程将确保“最适应”的回路得以生存，要么是因为它们在清醒时被强烈而持续地激活（例如，在尝试掌握一首新乐曲时在吉他上弹奏正确的音符），要么是因为它们与以前的旧记忆更好地整合（对于在已知语言中遇到的新单词来说就是这种情况）。 与此同时，在清醒期间仅得到轻微增强的回路中的突触（例如吉他上笨拙的音符）或与旧记忆不太吻合的突触（例如在未知语言中呈现的新单词）将被抑制。
向下选择将确保微不足道的事件不会在我们的神经回路中留下持久的痕迹，而值得注意的记忆将被保存下来。 作为额外的奖励，向下选择还将为清醒期间的另一个突触加强周期腾出空间。 事实上，一些发现暗示，睡眠除了对学习和记忆有许多其他好处外，还有助于随后获得新的记忆（在下一次睡眠之前遇到的材料）。 相当多的研究表明，经过一夜的睡眠后，您可以比整天清醒后更好地学习新材料。 （同学们，注意了。）
尽管我们目前还没有直接证据表明存在选择性削弱激活突触的机制，但我们对突触削弱可能如何发生有一个概念。 我们怀疑哺乳动物 NREM 睡眠的慢波在其中发挥了作用。 在大鼠脑组织的实验室研究中，当以模仿慢波睡眠的同步开启/关闭周期的方式刺激神经细胞时，神经细胞在相互传递信号方面变得效率较低。
大脑的化学成分在 NREM 睡眠中也会发生变化，这可能会导致突触减弱。 在清醒的个体中，浓缩的信号化学物质或神经调节剂——包括乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺、血清素、组胺和食欲素——沐浴着大脑，并在信号通过突触时使突触偏向加强。 在睡眠期间——尤其是 NREM 睡眠期间——汤变得不那么浓稠。 这种稀释的神经调节剂环境可能会使神经回路偏向于突触变得减弱而不是加强。 该过程也可能涉及一种称为脑源性神经营养因子 (BDNF) 的物质，已知该物质可促进突触加强并参与记忆获取。 BDNF 水平在清醒时期的神经元中较高，而在睡眠期间则最低。
局部睡眠
无论具体机制和选择性过程如何，几个物种的有力证据表明，总体突触强度在清醒期间上升，在睡眠期间下降：SHY 的核心预测。 我们可以通过检查其一些有趣的推论来进一步检验 SHY。
例如，如果该假设是正确的，那么大脑的一部分在清醒期间经历的可塑性越大，该部分就越需要睡眠。 “睡眠需求”反过来可以用 NREM 慢波的大小和持续时间的增加来表示。 为了探索这一预测，我们要求人类受试者学习一项新任务：当光标（由鼠标控制）系统地旋转时，如何在计算机屏幕上到达目标。 大脑中参与此类学习的部分是大脑顶叶皮层。 果然，当我们的受试者睡觉时，相对于学习发生前一晚同一区域的脑电波，他们右侧顶叶皮层的慢波更大。 这些大的脑电波在夜间过程中确实变平了，就像这样的振荡一样。 但是，夜间开始时那些大的、局部的脑电波告诉我们，大脑的特定部分已被我们分配的任务耗尽。
我们两人和其他人进行的许多其他实验后来证实，学习，更普遍的是回路中突触的激活，会产生局部睡眠需求的增加。 最近，我们甚至发现，长期或 интенсивное 使用某些回路会导致局部神经元群“入睡”，即使大脑的其余部分（和生物体本身）仍然清醒。 因此，如果一只大鼠保持清醒的时间比平时长，一些皮质神经元会表现出短暂的沉默期，这些沉默期基本上与在慢波睡眠期间观察到的关闭期无法区分。 与此同时，这只大鼠正在四处奔跑，眼睛睁着，处理它的事情，就像任何清醒的大鼠都会做的那样。
这种现象被称为局部睡眠，它正在引起其他研究人员的密切关注。 我们最新的研究表明，局部关闭期也发生在睡眠不足的人的大脑中，并且这些时期在 интенсивное 学习后变得更加频繁。 似乎当我们清醒的时间过长或过度使用某些回路时，大脑的小块区域可能会在没有通知的情况下快速小睡。 有人想知道，在精疲力竭的人们的大脑中，有多少判断错误、愚蠢的错误、易怒的反应和糟糕的情绪是由于局部睡眠造成的，而这些人认为自己完全清醒并完全处于控制之中。
SHY 还预测，睡眠在儿童和青少年时期尤为重要，这些时期是集中学习和 интенсивное 突触重塑的时期，正如许多研究表明的那样。 在青年时期，突触的形成、加强和修剪速度非常快，这是成年期从未达到过的。 在睡眠期间进行向下选择对于最大限度地减少这种疯狂的突触重塑的能量成本，并有利于这些生命阶段适应性神经回路的生存是有意义的。 人们只能想知道，当发育的关键时期睡眠受到干扰或不足时会发生什么。 这种缺陷是否会破坏神经回路的正确完善？ 在这种情况下，睡眠丧失的影响不仅仅是偶尔的健忘或误判，而是大脑布线的持久变化。
我们期待进一步检验 SHY 的预测并探索其含义。 例如，我们希望发现神经发育期间的睡眠剥夺是否会导致大脑回路组织的变化。 我们还想更多地了解睡眠对深部大脑区域（如丘脑、小脑、下丘脑和脑干）的影响，以及 REM 睡眠在突触稳态中的作用。 也许我们那时会知道睡眠是否真的是清醒可塑性的代价，这是每个大脑和每个神经元都必须付出的代价。