在 1800 年代后期他著名的染色实验中——这种实验最终将导致梅毒的治愈并为他赢得诺贝尔医学奖——保罗·埃尔利希偶然发现了一个难题，这个问题一直困扰着医学界直到今天。当他将染料注射到小鼠的血液中时，染料渗透到除大脑以外的每个器官。肾脏、肝脏和心脏变成了深紫蓝色，在他的显微镜下清晰而鲜明，但大脑仍然是苍白的灰白色。当他的一位学生将相同的染料直接注射到大脑中时，相反的情况发生了：大脑本身变成了蓝色，而其他器官则没有。显然，这位学生认为，大脑和血液之间一定存在一道屏障——在德语中，Blut-Hirn-Schranke——一定是存在的。
大约半个世纪后，显微镜的功率大约是埃尔利希的 5000 倍，才有人真正找到这道屏障，它隐藏在大脑的血管内。普通人的大脑容纳了大约 400 英里的此类血管。它们弯曲和扭曲成无尽的缠结环，最终缠绕住人类大脑中大约 1000 亿个神经元中的每一个。所有这些血管的壁都排列着内皮细胞。可以肯定的是，内皮细胞排列在身体所有血管系统的内部，但它们在大脑血管中的排列比身体其他任何地方都更紧密，这解释了为什么埃尔利希的染料和大多数现有药物都无法从血液进入大脑。
但在他们能够看到这道屏障之前很久，医生们就已经开始敬畏和避开它。“长期以来，我们把它看作是一堵砖墙，”明尼苏达大学的血管生物学家和血脑屏障专家莱斯特·德鲁斯说。“当时的共识是，它的存在是有原因的，我们不应该扰乱它。”
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这种共识已经发生了转变。正如科学家现在所知，那堵砖墙实际上充满了活力。血液和大脑两侧的细胞不断相互交流和影响。不仅如此，嵌入内皮细胞膜中的各种分子通道调节着交通，阻止某些物质通过，同时引导其他物质穿过。即使是长期以来被认为太大而无法穿透屏障的白细胞，也会定期滑过屏障进行巡逻，寻找入侵者。
科学家们采用了“神经血管单元”一词，以便更好地描述他们所看到的：不仅仅是一堵由内皮细胞组成的墙，而是一种重要的器官，它由许多不同的细胞类型组成，包括血管周围的细胞，并在发育、衰老和疾病中发挥着至关重要的作用。得益于显微镜技术的另一次革命，他们比以往任何时候都更近距离、更清晰地看到了这个器官。
突破屏障
在罗切斯特大学，通过麦肯·内德加德的“双光子”显微镜看到的景象，比埃尔利希所能想象的还要令人眼花缭乱。当然，与他不同的是，她正在观察的是仍然在活着的、呼吸着的动物（确切地说是一只小鼠）体内的大脑。她已经移除了这只生物的一小块颅骨，并将染料注射到它的循环系统中，现在她正在实时观察血脑屏障：单个细胞正在穿过由单层内皮细胞组成的毛细血管壁，从血液中流出。这种行进令人叹为观止，特别是考虑到当内德加德大约 20 年前开始她的职业生涯时，这道屏障是多么难以接近。
在双光子显微镜（一种可以穿透皮质顶部 300 微米的先进成像形式）出现之前，研究人员做得并不比埃尔利希好多少；他们研究的是固定在传统显微镜载玻片上的死亡组织。内德加德说，这些类型的实验并没有告诉生物学家关于血脑屏障实际如何运作的太多信息。这是因为血流对于大脑和屏障的正常运作至关重要——到底有多重要让研究屏障的科学家感到惊讶和兴奋。
例如，在一系列最近的实验中，内德加德和她的同事已经证明，当刺激给定的神经元簇时，周围的血管会增加直径，从而在神经元开始放电的确切时刻向这些神经元输送更多的血液和营养物质。如果你减慢这种刺激，血管就会收缩，营养物质的输送也会减少。“它非常动态，”德鲁斯说。
它也非常复杂。毛细血管被星形胶质细胞和周细胞环绕——这些细胞包裹着整个血管系统，似乎有助于血液、内皮细胞和神经元之间的交流。这些细胞反过来又被其他细胞环绕。
在这些细胞中，内德加德最感兴趣的是小胶质细胞，中枢神经系统的常驻巨噬细胞，或防御细胞；小胶质细胞在整个大脑和脊髓中巡逻，寻找受损细胞和传染性病原体，然后吞噬它们。功能失调的小胶质细胞已经被认为与多种神经退行性疾病有关——从阿尔茨海默病到帕金森病——内德加德怀疑它们在这些疾病中的作用可能与未能履行保护血脑屏障的职责有关。
内德加德推断，每次内皮细胞死亡时（无论是自然死亡还是对损伤的反应），它们的损失必然会在屏障上留下一个短暂的开口，考虑到内皮细胞之间由称为紧密连接的连接缝合在一起，幸存的内皮细胞要花费太长时间才能关闭这个开口。这些连接的存在意味着，在健康的大脑中，一定有其他细胞类型充当关闭这些间隙的角色。在一组实验中，内德加德用激光穿透活体小鼠的大脑毛细血管。她说，在 10 到 20 分钟内，小胶质细胞完全包围了受损区域。“它们以惊人的速度包裹了毛细血管，”她说。“这实际上非常漂亮。”
她的团队现在正试图 выяснить 小胶质细胞是否实际上是第一道防线——紧急救援人员，他们会出来暂时关闭屏障，直到受损的内皮细胞得到修复或替换。“你可以想象，”内德加德说，“如果小胶质细胞功能不正常，那么小泄漏就无法快速修复，你就会患上神经退行性疾病。”她的假设只是科学家们在努力了解血脑屏障在疾病中起什么作用时正在测试的众多假设之一。
以多发性硬化症为例，这是一种以使人衰弱的肌肉疼痛、麻木和视力障碍为特征的疾病。医生们早就知道，多发性硬化症是由髓磷脂的分解引起的，髓磷脂是一种橡胶状鞘，包裹并隔离神经元的轴突（信号发射“电线”），就像橡胶包裹电话线一样。但是，为什么这些发作会以阵发性的形式出现，以及是什么触发了这些发作，仍然有点神秘。越来越多的磁共振成像研究表明，血脑屏障的破坏会引发多发性硬化症的发作。这些异常的开口允许过多的白细胞从毛细血管进入大脑并攻击髓磷脂。根据一些新的研究，科学家们现在认为，高活性氧分子可能会攻击并削弱屏障，基本上使其生锈，因此，抗氧化剂可以阻断活性分子的影响，从而可能成为良好的屏障稳定剂。“我们一直认为多发性硬化症是一种免疫系统疾病，”德鲁斯评论道。“现在我们开始认为它是一种血脑屏障疾病。”
癫痫似乎也是如此。医生和科学家们已经知道一段时间，癫痫发作与血脑屏障的短暂中断有关，但直到最近，大多数人还认为这些破坏是癫痫发作的后果，而不是原因。这种想法已经开始改变。阿姆斯特丹大学的癫痫研究人员发现，人为地破坏大鼠的血脑屏障是增加它们癫痫发作次数的可靠方法，而且大鼠的屏障被破坏得越严重，动物就越有可能患上颞叶癫痫。在克利夫兰诊所对猪（实验性）和人类（观察性）进行的研究也发现，癫痫发作发生在屏障被破坏之后，而不是之前。
其他地方的科学家已经确定了两种屏障蛋白，它们的故障可能在阿尔茨海默病中发挥作用。一种蛋白质（称为 RAGE）将 β-淀粉样蛋白分子从血液中引导到大脑中；另一种蛋白质（称为 LRP1）将其排出。当这两者之间的平衡被打破时——当进入的 β-淀粉样蛋白过多或排出的过少时——就会出现与阿尔茨海默病相关的脑斑块。尽管临床应用还很遥远，但这一发现至少给人带来了一些希望：在小鼠实验中，研究人员能够通过阻止内皮细胞中产生 RAGE 蛋白的基因的功能来阻止 β-淀粉样蛋白的积累；至少有可能的是，RAGE 抑制药物（目前正在开发中）可能会在人类身上实现同样的效果。
芝麻开门
尽管血液和大脑之间的交通非常复杂，但它受一套极其简单的规则支配。要穿过屏障，化合物必须小于 500 千道尔顿（如大多数抗抑郁药、抗精神病药和助眠药），能够使用嵌入屏障本身中的天然通道之一（如帕金森病药物左旋多巴），或者是亲脂性的，这意味着它对脂质具有亲和力，因此可以与脂质细胞膜结合并滑过屏障（如酒精、可卡因和海洛因）。据大多数估计，98% 的药物都未能满足这些标准中的任何一个，这意味着它们穿过屏障的数量微乎其微，以至于在医学上毫无用处——或者根本无法穿过屏障。
过去为利用这些规则所做的努力都充满了问题。例如，使药物更具脂溶性，使它们能够相对容易地穿透血脑屏障，但正如科学家很快发现的那样，这种策略有几个缺点。有些药物穿过去了，但很快就被排出了；另一些药物则卡在膜本身中，因此无法发挥作用。与此同时，所有这些药物都以惊人的不加区分的方式渗透到身体的其他器官中。
大约 30 年前，作为一名住院医师，爱德华·A·纽维尔特另辟蹊径。作为一名神经外科医生和俄勒冈健康与科学大学血脑屏障项目主任，纽维尔特开发了第一种用于破坏屏障的手术程序。首先，他将一种名为甘露醇的溶液注射到通往大脑的动脉中。由于甘露醇是高渗的，这意味着它所含的溶质明显多于大脑内皮细胞，因此该溶液会吸走细胞中的水分，导致细胞像在水中浸泡太久的手指尖一样皱缩。收缩会拉开紧密连接，留下足够大的间隙，让药物（通过同一条动脉输送）滑过去。大约在 40 分钟到两小时后，内皮细胞会膨胀回正常大小，重新形成紧密连接并再次密封屏障。
近二十年来，纽维尔特一直使用这种技术来撬开一类非常特殊的患者的血脑屏障：那些患有脑肿瘤的患者，如果药物能够穿过屏障，他们可能会对化疗产生反应。
这些患者之一是乔妮·拉弗蒂，一位 57 岁的三胞胎母亲，早在 2007 年，她就被诊断出患有中枢神经系统淋巴瘤（一种从淋巴系统开始并扩散到大脑的癌症）。医生给她下了大约一个月的生存期。当她第一次到达 O.H.S.U. 时——在最初的脑活检两周后——她的右侧身体瘫痪了。她的保险公司曾告诫她不要进行这项手术，他们说这项手术仍然是实验性的，可能会引发中风或导致永久性癫痫，甚至更糟。但在拉弗蒂看来，她没有什么可失去的。“这是唯一摆在桌面上的选择，”她说。“我想活下去。”
因此，就在被诊断出患病几周后，拉弗蒂让纽维尔特和他的团队将导管穿过她的腹股沟，向上进入她的左颈动脉，然后用它输送两种溶液：高渗甘露醇，然后迅速跟上化疗药物甲氨蝶呤。第二天，他们重复了该程序，这次使用的是她的右颈动脉。一个月后，以及之后一年的每个月，纽维尔特和他的团队重复了该方案：首先通过左动脉，然后是右动脉，甘露醇撬开了她的血脑屏障，以便甲氨蝶呤能够被注射过去并攻击她的肿瘤。到她的第二次治疗结束时，她已经能够不用轮椅走出医院。两个月后，她完全缓解。五年后，她仍然如此。
对于 60 岁以下的患者，与标准的全脑放射治疗相比，纽维尔特团队的平均生存期为 13 至 14 年，认知结果明显更好。当然，并非所有抗癌药物都可以穿过屏障输送，也并非所有脑肿瘤都可以通过这种方式治疗。到目前为止，只有少数几种药物经过测试并被证明可以安全输送。由于该程序将甘露醇从颈动脉输送到整个大脑，因此会打开大部分屏障，因此存在组织肿胀、感染和毒性的风险。
即使纽维尔特和他的团队努力改进他们的程序并扩大其应用范围，其他地方的医生也在开发替代方案。最有希望的方案之一是直接微导管插入术。与纽维尔特的屏障破坏技术一样，这种方法也涉及将导管插入血管并使用甘露醇撬开屏障。然而，微导管不是停在颈动脉，而是直接到达大脑本身，并仅在病变部位附近的屏障上打开一个小部分。“这是一种非常靶向的程序，”纽约长老会威尔康奈尔神经外科医生约翰·布克瓦尔说，他正在领导临床试验。
这到底是优势还是劣势还有待观察。一方面，打开较少部分的屏障可以降低组织肿胀和癫痫发作的风险，更不用说暴露于有毒化疗的大脑组织量了。另一方面，正如纽维尔特指出的那样，当涉及到治疗全脑疾病（如癌症甚至晚期阿尔茨海默病）时，部位特异性是一个缺点。“使用微导管，你只能攻击你看到的肿瘤，”他说。“但对于脑肿瘤尤其如此，最终杀死你的是你看不见的部位。”
微导管插入术已经常规用于向中风患者的大脑输送抗凝剂；布克瓦尔和他的团队正在测试其在输送几种抗肿瘤药物方面的疗效。他们说，最终，这项技术可以用于治疗阿尔茨海默病、帕金森病，或者理论上，任何存在药物但需要帮助才能穿过屏障的脑部疾病。
另一种突破屏障的策略涉及聚焦超声和微泡（微小的气泡）。研究人员将含有微泡的盐溶液注入血液中。然后，他们应用聚焦超声波束，这会导致微泡快速振动，从而在精确的位置撬开紧密连接。药物——也注入血液中——然后可以滑入大脑。一段时间后，紧密连接重新形成，再次关闭屏障。哈佛大学、哥伦比亚大学和其他机构的研究人员正在开发微泡和聚焦超声技术。该技术已在猴子身上证明是安全的，并且正在迅速向人体试验迈进。
当然，打破屏障并不是让药物穿过屏障的唯一方法；另一种方法是将药物附着在使用这些通道的天然化合物上，从而偷偷地通过屏障的现有通道。致力于开发此类药物的科学家将它们称为特洛伊木马，这有点用词不当。药物不是隐藏在熟悉的化合物内部，而是像马车一样附着在末端。然而，在某些情况下，这种方法是有效的。由基因泰克公司开发的特洛伊木马在啮齿动物实验中能够将脑斑块减少 47%。这种特殊药物通过转运铁穿过屏障的相同受体进入大脑。在加州大学洛杉矶分校和其他地方，正在开发类似的药物（不仅用于阿尔茨海默病，还用于其他神经退行性疾病），每种药物都在缓慢地朝着相同的目标迈进：为人体试验做好准备的药物。
初始与终结
与此同时，关于屏障重要性的证据正在迅速从疾病研究渗透到发育和衰老的基本过程中——生命的开始和结束本身。1920 年代的实验表明，新生儿的屏障尚未成熟，这种看法在发育生物学家和屏障研究人员中仍然存在。但最近的研究表明，紧密连接几乎在血管开始渗透胚胎大脑后立即形成。事实上，研究人员已经开始怀疑屏障在发育过程中起着至关重要的作用，它为大脑提供了一个专门的内部环境，没有这个环境，神经元可能无法生长和连接。
然后，随着我们变老，这种专门的环境可能会开始瓦解。研究人员已经开始怀疑，血脑屏障的细微变化——可能的大脑血管系统重组，或者屏障本身的小而慢的泄漏——是为与年龄相关的神经退行性疾病（以其所有恶意的排列组合形式）扫清道路的原因。“这是我们接下来必须研究的重大问题，”德鲁斯说，他研究屏障已经超过二十年了。“我们似乎得到的最大教训可能是我们实际上对它的了解是多么的少。”