72 年来，人们已知，并且在包括酵母、果蝇、小鼠和狗在内的多种生物中都已证实，限制饮食，通常相当于每天摄入的卡路里量少于通常的一半，可以延长寿命。然而，这种效应背后的生物学机制一直让长寿研究人员难以捉摸。
一项涉及线虫的新研究似乎已经分离出一个基因——一种转录因子（或控制基因组中其他基因调控的基因）——它似乎是将减少卡路里摄入转化为更长寿命的途径中的一个重要成员。该报告今天在线发表于《自然》杂志，它可能导致在不需节食的情况下实现长寿的疗法。
“这可能是调节营养感应的原始基因，它可以帮助动物克服压力条件，并通过饮食限制条件帮助动物长寿，”该研究的资深作者、加利福尼亚州拉霍亚索尔克研究所的分子和细胞生物学副教授安德鲁·迪林说。
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此前，长寿研究人员认为，饮食限制是通过胰岛素信号通路调节的，在该通路中，营养感应激素的水平会因食物摄入量降低而下降，从而激活一种名为 daf-16 的 DNA 结合蛋白，然后通过调节其控制下的基因来赋予长寿。早些时候，迪林的团队将蛋白质 smk-1 指为一种辅助因子，它与 daf-16 合作以延长线虫（秀丽隐杆线虫）的寿命。后来，他们发现只有 smk-1 是饮食限制介导的长寿所必需的，这意味着该蛋白质参与了一个独立的通路。
然后，迪林的团队筛选了来自 forkhead 家族的另外 15 个基因——转录因子对发育和可能的长寿很重要，daf-16 的基因就属于这个家族——看看其中是否有任何基因对于饮食限制后延长寿命是必需的。迪林实验室的研究生西勒·帕诺夫斯基说，只有 _pha-4_ 符合要求。“因此，去除这个基因可以完全消除我们在减少蠕虫喂食时看到的寿命延长，”他解释说。
_Pha-4_ 在咽部的发育中起着至关重要的作用，咽部是蠕虫消化道的喉咙部分，位于嘴和食道之间。然而，它在成年蠕虫中的作用尚不清楚，因此帕诺夫斯基使用荧光探针来确定该基因的表达位置。他发现该基因在蠕虫的肠道以及动物头部和尾部的神经元中活跃。当研究人员随后在蠕虫的肠道中过度表达该基因时，他们注意到正常动物的寿命有所延长，但在 daf-16 产生被阻断的动物中寿命大大延长。“这个事实，”帕诺夫斯基说，“表明 pha-4 [蛋白质] 和 daf-16 可能在某种程度上存在竞争，可能是为了争夺延长寿命的靶基因，或其他可能需要用于此的核心调节因子或辅助因子。”
布朗大学生物学教授马克·塔塔尔指出，_pha-4_ 并不是第一个与卡路里限制导致的长寿有关的基因。另一个基因 _sir-2_ 也与这种长寿有关，尽管其影响似乎会影响蠕虫体内的几个不同通路。相比之下，_pha-4_ 是“饮食限制的第一个直接转录调节因子”。塔塔尔还指出，迪林的团队并不完全确定该基因在蠕虫中的作用。“他们需要去除……[其]……下游靶点，看看 _pha-4_ 的过度表达是否仍然会延长寿命。”
迪林指出，这项工作已经在进行中，并补充说 _pha-4_ 有三个哺乳动物同源物（功能相似的相似基因）属于 _Foxa_ 基因家族，该基因家族调节胰腺和肝脏中的胰高血糖素。胰高血糖素通过增加血糖和控制能量平衡来抵消禁食的不良影响。他警告说，饮食限制的好处尚未在人类身上得到证实，尽管一项在较低灵长类动物中进行的为期 35 年（并且正在进行中）的研究似乎表明，这些与人类关系密切的近亲也受益于卡路里限制。“我们认为，我们从蠕虫到小鼠看到的保守性[使得]它很可能在人类状况中发挥作用，”迪林说。“真正弄清楚这三种 _Foxa_ 在小鼠中如何应对饮食限制，将告诉我们下游的关键靶点，以及我们是否可以操纵它们。”
如果真的发生了，我们就可以“吃喝玩乐”，而无需放弃“长寿安康”。