当历史学家记录干细胞研究战争时，山中伸弥很可能会被视为和平缔造者。这位日本科学家帮助该领域出人意料地绕过了围绕胚胎干细胞的道德辩论，胚胎干细胞的创建需要破坏胚胎。去年，山中伸弥领导的两个团队之一表明，正常的人类皮肤细胞可以被基因重编程为等同于干细胞的状态。这些所谓的诱导多能干细胞（iPS细胞）似乎与胚胎干细胞基本相同，并具有变成任何细胞的能力。
46岁的山中伸弥是一位衣着整洁、近乎军人形象的人物。他在京都大学前沿医学研究所一栋老旧侧楼里的小办公室非常整洁，没有任何东西标志着他在制造iPS细胞方面的成就。诺贝尔奖有一天可能会装饰他的书架空间。山中伸弥环顾四周，说道：“在我们下方约10米处有一个我从未进入过的房间。我不被允许进入，因为我没有政府的许可。它包含了该国唯一从人类胚胎中提取的干细胞。”
尽管精神上是宽容的，但日本在实践中对从人类胚胎中提取的干细胞的生产和（与美国不同）使用施加了严格的规定。研究人员可能需要花费长达一年的时间提交文件，然后才能获得它们。
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正是日本受规则约束、常常令人窒息的科学文化使山中伸弥成为了一位意外的先驱。他最初是大阪的一名整形外科医生，在20世纪90年代中期决定在旧金山格莱斯顿心血管疾病研究所做关于小鼠癌症相关基因基因重编程的博士后研究。在那里，他可以轻松获得现有的胚胎干细胞系，以及拥有可靠资金和全球领先研究人员交流的环境。然而，回到家后，他陷入了低谷。“当我回到日本时，我失去了所有这些刺激，”山中伸弥回忆道。“我只有一点点资金和少数优秀的科学家在我身边，而且我必须独自照顾近1000只小鼠。”
在与绝望作斗争时，他几乎要放弃并重返外科手术。但有两件事激励他继续前进：奈良先端科学技术大学邀请他领导一个小型实验室，以及第一代人类胚胎干细胞的创建，这是由威斯康星大学麦迪逊分校的詹姆斯·A·汤姆森（James A. Thomson，他去年领导了另一个制造人类iPS细胞的团队）完成的。
在汤姆森在分离胚胎干细胞方面取得成就之后，许多研究人员开始尝试控制这些细胞分化成特定的细胞类型，这些细胞类型可能取代患病或受损的组织，从而彻底改变临床护理。“这对我们的小实验室来说太有竞争力了，”山中伸弥回忆道，“所以我认为我应该做相反的事情——与其将胚胎干细胞变成某种东西，不如我从其他东西中制造胚胎干细胞。”从伊恩·威尔穆特（Ian Wilmut）在克隆多莉羊等动物方面的成功中，他说，“我们知道，即使是完全分化的细胞也可以回到胚胎样状态。但我们也认为这将是一个非常非常漫长的项目”，可能需要20或30年。
这花了不到10年。山中伸弥变得非常有动力去解决围绕胚胎干细胞的两个主要问题。一个是它们的来源。他讲述了参观一位朋友的生育实验室并在显微镜下观察早期胚胎的情景。脆弱的、新生的生命的景象感动了他，尽管他强调他并不反对使用胚胎细胞“来拯救病人”。另一个问题是，如果将从胚胎中提取的细胞移植到人体内，则存在免疫排斥的威胁。从患者的iPS细胞创建的分化细胞不会构成这种危险。
起初，山中伸弥着手确定小鼠胚胎细胞如何维持其多能性，即分化成任何体细胞类型的能力。他假设某些蛋白质会在小鼠胚胎细胞中显而易见，但在分化细胞中则不会。他还认为，将这些蛋白质（特别是转录因子，它们控制其他基因的活性）的基因引入正常皮肤细胞的染色体中，会将皮肤细胞转化为胚胎细胞。
经过四年的实验，他发现了24个因子，当将这些因子添加到普通小鼠成纤维细胞并进行正确的培养程序时，可以产生与干细胞几乎相同的多能细胞。山中伸弥不断检查每个因子，发现没有一个因子可以单独完成这项工作；相反，四种特定基因的组合奏效了。2006年，他在《细胞》杂志上发表了一篇具有里程碑意义的文章，确定了它们：Oct3/4、Sox2、c-Myc 和 Klf4。
这一惊人壮举的消息促使世界各地的科学家尝试使用人类细胞而不是小鼠细胞来重现它。2007年，山中伸弥报告说，他和汤姆森的团队同时利用这四种转录因子取得了成功。“实际上，重复我们所做的事情相当简单，”汤姆森当时对媒体说——尽管如此，研究人员还是将这一突破比作点石成金。
这一成就激发了许多研究人员将他们的努力从胚胎干细胞转向诱导版本。山中伸弥和其他人现在已经从包括肝脏、胃和大脑在内的多种组织类型中提取了iPS细胞，并将iPS细胞转化为皮肤、肌肉、肠道和软骨，以及可以分泌神经递质多巴胺的神经细胞和可以同步跳动的心脏细胞。
然而，两个重大的安全问题将使iPS细胞在一段时间内无法进入临床应用。一个是转录因子 c-Myc 恰好是一种强效癌症基因，山中伸弥团队产生的细胞容易癌变。“制造iPS细胞与制造癌症非常相似，”他解释说。原则上，c-Myc 可能不是必需的：在小鼠身上，山中伸弥和马萨诸塞理工学院的鲁道夫·耶尼施（Rudolf Jaenisch）领导的一个小组找到了一种避免使用 c-Myc 的方法，部分是通过优化培养条件。在植入在山中伸弥实验室中不使用 c-Myc 创建的iPS细胞的100只小鼠中，100天后没有一只死亡，而当使用 c-Myc 时，100只小鼠中有6只死于肿瘤。*
另一个风险是用于将基因递送到靶细胞的载体——即逆转录病毒。该过程导致干细胞充满病毒。此外，逆转录病毒可以诱导细胞突变，从而导致癌症。研究人员可能很快也会克服这个障碍。9月，哈佛干细胞研究所的一个团队宣布，他们使用腺病毒作为载体创建了小鼠iPS细胞，腺病毒比逆转录病毒更安全。10月，山中伸弥的实验室报告称，使用质粒或环状DNA片段取得了成功。其他逆转录病毒替代品包括蛋白质和脂质分子。
尽管兴趣的激增导致了快速发展和实验室之间的激烈竞争，但山中伸弥和其他人并不认为iPS细胞现在可以取代它们的胚胎对应物。“我们尚不清楚胚胎干细胞和iPS细胞是否真的等效，”马萨诸塞州总医院再生医学中心的康拉德·霍赫德林格（Konrad Hochedlinger）说。他补充说，“在这一点上，iPS细胞是多能细胞的一个强大的额外来源。时间会证明iPS细胞是否会在某个时候取代胚胎干细胞。现在做出这样的决定还为时过早。”
但是，尽管坚持认为iPS细胞工作离临床应用还很遥远，但山中伸弥还是大力宣传其在糖尿病、脊髓损伤、帕金森病甚至（他笑着说）秃顶等疾病方面的巨大潜力。“这项巨大而引人注目的发现为再生医学和细胞疗法提供了一个清晰的框架，”日本理化学研究所发育生物学中心干细胞生物学实验室主任西川伸一（Shinichi Nishikawa）说。
在未来五年内，山中伸弥的约20名研究人员小组将专注于iPS细胞如何帮助预测药物的副作用并阐明毒理学和疾病机制中的问题。对于他发现之后的所有兴奋、可能性和竞争，这位曾经的医生以坚定的谨慎态度缓和了他的期望。“在iPS细胞的安全性方面，我们仍然需要大量的基础研究，”山中伸弥重申道。“这不是像奥运会那样的国际比赛。它应该是国际合作。这只是一个漫长过程的开始。”
注：本文最初以标题“拨回细胞时钟”发表。
*勘误（2012年10月8日）：已发布的所用小鼠数量不正确。该句子应为：“在植入在山中伸弥实验室中不使用 c-Myc 创建的iPS细胞的26只小鼠中，100天后没有一只死亡，而当使用 c-Myc 时，37只小鼠中有6只死于肿瘤。”