近 2100 万美国人患有 2 型糖尿病，每年新增 80 万例确诊病例。考虑到不断增长的数字，科学家们正试图将这种疾病的零散碎片拼凑起来。患上这种病的人通常是肥胖的，患有慢性炎症，并且对胰岛素产生抵抗，胰岛素是一种将血液中的糖分去除并储存为能量的激素。多年来，没有人确切知道这三个特征是如何相关的（如果相关的话）。但最近的一些研究表明，它们通过特定的炎症免疫细胞和一个主要的基因开关的作用而密不可分地联系在一起——希望对这些关系的理解能够为新的治疗机会打开大门。
几十年前，科学家们注意到 2 型糖尿病患者的免疫反应过度活跃，导致他们的体内充满了炎症化学物质。在 20 世纪 90 年代初，哈佛大学的研究人员确定了一种主要的免疫参与者 TNF-α，这是一种由免疫细胞分泌的化学物质；此类化合物通常被称为细胞因子。他们发现 2 型糖尿病大鼠的脂肪组织中细胞因子水平很高，当他们培育出不能产生细胞因子的肥胖大鼠时，这些动物并没有患上糖尿病。研究人员此后表明，TNF-α——以及更广泛的炎症——激活并增加了几种抑制胰岛素信号通路的蛋白质的表达，使人体对胰岛素的反应降低，并增加了胰岛素抵抗的风险。
那么是什么原因导致炎症呢？尽管 2 型糖尿病可能发生在体重正常的患者身上，但大多数科学家都同意“肥胖是驱动因素”，加州大学圣地亚哥分校的内分泌学家杰罗尔德·奥莱夫斯基说。他解释说，当脂肪细胞因体重增加而扩张后，有时无法从血液中获得足够的氧气并开始死亡。细胞死亡会招募免疫细胞到现场。
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胰岛素抵抗也会引起炎症。在《糖尿病》杂志 8 月份的在线版本上发表的一项研究中，匹兹堡大学的 H. 亨利·董及其同事表明，一种名为 FOXO1 的蛋白质充当主开关，开启另一种关键炎症细胞因子白细胞介素 1-β 的表达，后者也会干扰胰岛素信号传导。正常情况下，胰岛素会控制 FOXO1；董说，胰岛素通过将 FOXO1 移出细胞核，使其成为降解的目标，“迅速抑制 FOXO1”。但是，当一个人变得胰岛素抵抗，胰腺细胞不再产生足够的胰岛素来克服抵抗时，FOXO1 的活性就会增加。
董的研究结果表明，炎症和胰岛素抵抗通过正反馈回路相互加强。事实上，两者经常同时出现：例如，类风湿性关节炎是一种炎症性疾病，会增加发生胰岛素抵抗的风险，董说。
这些发现可能导致新的疗法的开发。董说，“我们正在尝试创造一种拮抗剂，一种分子，以抑制 FOXO1 的活性”，使其足以结束糖尿病，但又不会过多地损害 FOXO1 在体内的其他作用，包括帮助肌肉细胞生长。
其他科学家正在将目标对准释放细胞因子的免疫细胞。2003 年，哥伦比亚大学和千禧制药公司的研究人员在 2 型糖尿病患者的脂肪储存中发现了大量巨噬细胞，巨噬细胞是一种免疫细胞，其主要作用是吞噬病原体。奥莱夫斯基及其同事后来对无法产生这些巨噬细胞的小鼠进行了基因改造，并表明“即使动物肥胖，它们也能免受肥胖引起的胰岛素抵抗”，他说。“这否定了这样一种观点，即如果你能在人体内找到一种毒性较小的方法来抑制巨噬细胞炎症程序，你就可以有一种疗法。”奥莱夫斯基指出，关键是要确保这种药物不会干扰必要的免疫系统活动。
也许最大的遗留问题是炎症是否总是先于胰岛素抵抗。“我们并不真正知道哪个先发生，”波士顿布莱根妇女医院的流行病学家阿鲁娜·普拉丹说。胰岛素抵抗可能首先发生，然后通过其对 FOXO1 的影响引发炎症。“这是一个先有鸡还是先有蛋的问题，”董说。“没有人知道。”
炎症和胰岛素抵抗并不是唯一需要考虑的因素：遗传因素和环境影响（如营养）也在糖尿病中发挥作用。2009 年 9 月，普拉丹及其同事在《美国医学会杂志》上发表了一项令人惊讶的研究，表明降低胰岛素抵抗的药物对炎症水平几乎没有影响。奇怪的是，在研究结束时，接受安慰剂的受试者比服用药物的受试者表现出更少的炎症迹象，这表明各种因素之间存在复杂的相互作用。因此，即使科学家们正在创建一幅更清晰的炎症和糖尿病图景，新的谜题似乎也在不断增加一种复杂疾病的复杂性。
注：本文最初以“炎症线索”为标题印刷。