作者：卡桑德拉·威利亚德
紫杉醇（paclitaxel）等强效化疗药物会促使癌细胞自我毁灭——但有些肿瘤顽固地在治疗中存活下来。
两项研究现在分别精确地指出了一种基因，该基因至少是这种耐药性背后的部分原因。这一发现可能有助于肿瘤学家预测哪些患者可能对紫杉醇和作用相似的药物产生反应，以及哪些患者可能不会产生反应。它还标出了癌症治疗的新靶点。
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紫杉醇属于一类化疗药物，其作用机制是与微管蛋白结合，微管蛋白是维持细胞结构的长丝网络中的关键蛋白质。生物技术公司 Genentech（总部位于加利福尼亚州旧金山）的分子生物学家 Ingrid Wertz 说，受到抗微管蛋白药物攻击的细胞“试图分裂，但它们无法分裂”。
对紫杉醇有反应的癌细胞最终会死亡。但其他细胞则会抵抗治疗。2007 年，Wertz 和她的同事开始探究原因。该团队发现，在有反应的细胞中，一种特定的蛋白质 MCL1 的水平——它是已知影响细胞生命周期的一系列蛋白质的一部分——在用紫杉醇（以及另一种抗微管蛋白药物长春新碱）治疗后立即显著降低。进一步的实验表明，一种已知的抗癌蛋白 FBW7 正在破坏 MCL1。
FBW7 基因的缺陷早已与多种癌症有关，包括乳腺癌和结肠癌。Wertz 推断，它的缺失可能特别导致 MCL1 水平升高，并解释了为什么一些癌细胞在接受抗微管蛋白药物治疗后不会死亡。
果然，研究人员观察到，FBW7 基因发生突变的卵巢和结肠肿瘤细胞比具有功能性基因拷贝的细胞具有更高水平的 MCL1 蛋白，并且对抗微管蛋白药物的耐药性更强。
不同途径，相同结果
与此同时，马萨诸塞州波士顿贝斯以色列女执事医疗中心的分子生物学家魏文毅和他的同事也在研究 FBW7 的作用。魏的研究小组专注于一种特定的疾病：T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL)，估计所有病例中 30% 的细胞都存在 FBW7 缺陷。这些细胞具有高水平的其他通常诱导细胞死亡的蛋白质，但它们并没有死亡。魏对原因的研究使他得出了相同的解释：如果没有 FBW7 蛋白，细胞就不会分解 MCL1，而这是它们死亡的必要步骤。“我们以相反的方式进行研究，但最终得出了相同的结论，”Wertz 说，“这真是太酷了。”
魏和他的同事还发现了与耐药性的联系。他们将 T-ALL 细胞暴露于 ABT-737，这是一种由总部位于伊利诺伊州雅培公园的美国医疗保健公司雅培发现的实验性药物（更新的版本 ABT-263 目前正处于 II 期临床试验阶段）。这种药物不攻击微管蛋白，而是通过阻断其他促进细胞存活的蛋白质来杀死细胞。同样，具有 FBW7 缺陷和高水平 MCL1 的细胞对该药物的敏感性较低。但研究人员找到了一种解决这个问题的方法：通过用一种名为索拉非尼的试剂处理细胞，该试剂降低了 MCL1 水平并恢复了细胞对实验性药物的敏感性。
这些研究表明，肿瘤学家或许能够根据患者肿瘤细胞中是否具有缺陷型 FBW7 基因来调整他们的治疗方案。“我认为这对任何使用这些抗微管药物的癌症都具有潜在的意义，”Wertz 说。
尽管如此，还有其他方法可以抵抗紫杉醇和类似药物。癌细胞可能含有突变的微管蛋白，这意味着抗微管蛋白药物根本无法与之结合。或者它们可能含有额外的蛋白泵，使细胞能够快速清除化疗药物。波士顿达纳-法伯癌症研究所的肿瘤学家 Anthony Letai 说，MCL1 通路在赋予耐药性方面的重要性可能因癌症类型而异。
“与任何研究一样，你不知道它在多大程度上可以推广到他们研究的这些细胞系之外，”Letai 说。“可能有很多细胞系中这些效应是无法观察到的。”他补充说，诀窍将是弄清楚哪些癌症遵循这种模式。
纽约市阿尔伯特·爱因斯坦医学院的癌症生物学家 Hayley McDaid 建议查看用紫杉醇类药物治疗的癌症患者的存档标本。如果 Wertz 的模型成立，研究人员应该会发现 FBW7 的存在与对紫杉醇的反应之间存在相关性。“我们需要进入并实际对这些标本进行一些序列分析，”她说。华盛顿州西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心的肿瘤学家兼分子生物学家 Bruce Clurman 说，这些发现令人兴奋且具有启发性，但尚属初步。他指出，FBW7 靶向多种蛋白质进行破坏，而不仅仅是 MCL1。“当你破坏 FBW7 时，很难知道这些下游靶点中的哪一个在癌症发展中发挥什么作用。”这些研究侧重于 FBW7 在调节 MCL1 中的作用，但“这肯定远非故事的全部”，他说。