生物学家有时会意识到，曾经被认为是次要和相对不为人知的细胞过程，实际上具有核心重要性。这个过程不仅普遍存在，而且由于其普遍性，它还在广泛的正常和疾病状态中发挥作用。一氧化氮在循环系统中的作用的发现就是如此，这一发现获得了诺贝尔奖，并催生了许多有益的药物。现在，另一个以前不为人知的过程，称为自噬，突然引起了非凡的科学关注。
在基本轮廓中，自噬（来自希腊语，意为“自我吞噬”）非常简单。在每个细胞内，但在细胞核外，是细胞质，一种由骨架基质支撑的无定形凝胶状物质，其中悬浮着大量复杂的大分子或生物分子，以及称为细胞器的专门功能亚单位。细胞质的运作非常复杂——很像当今的一些计算机系统——以至于它不断被其正在进行的运作产生的碎屑所堵塞。自噬在某种程度上是一个清理过程：垃圾运输，使细胞质中充满旧蛋白质碎片和其他不需要的污泥的细胞能够被清理干净。
修复细胞质可以为任何细胞带来新的生命，但对于神经元等不会被替换的细胞尤其重要。一个必须与寄主生物体寿命相同的神经元，实际上没有其他方法来更新和维持其运作。细胞生物学家还确定，自噬可以作为防御有害病毒和细菌的手段。任何逃避细胞外免疫系统并通过细胞膜进入细胞质的异物或生物体，都可能成为自噬系统的目标。
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同样地，当自噬运行过慢、运行过快或以其他方式发生故障时，后果可能确实很可怕。数百万患有克罗恩病（一种炎症性肠病）的人可能患有缺陷的自噬系统，无法控制肠道微生物菌群不受控制地生长。大脑神经元中自噬系统的崩溃与阿尔茨海默病以及衰老本身有关。即使是运转良好的自噬系统也可能是有害的，它使受到放射线或有毒剂量化疗的癌症细胞能够存活和自我修复，从而使癌症永久存在。自噬有时可以发挥作用，为了生物体的更大利益而消除患病细胞，但它也可能变得过于狂热，即使在细胞的损失不符合生物体的利益时，也会消耗细胞。
在过去的十年中，研究人员已经能够非常详细地了解自噬系统的工作原理。这些见解不仅重要，因为它们增强了对细胞工作原理的基本理解，而且还因为它们可能导致设计出可以根据需要诱导系统加速或减速的药物。控制过程的速率以及其活动的特定目标可能具有巨大的治疗益处，甚至可能减轻人们随着年龄增长而经历的一些大脑功能衰退。
救援队变成了清理人员
生物学家将“自噬”一词应用于几个相关的过程，但我们在这里指的是技术上称为巨自噬的清理类型，这是迄今为止研究最彻底的一种。这个过程开始于细胞质中各种蛋白质和脂质或脂肪形成双层膜片。膜片自身卷曲成一个开口的球状体，简单地吞噬细胞质碎片以及其中可能包含的任何东西。这个被称为吞噬泡的球状体，然后将自身密封成一个称为自噬体的封闭囊泡。自噬体通常将其货物运送到细胞质内其他地方的溶酶体，这是一种处理工厂。通常，这两个细胞器融合形成“自溶酶体”，在那里自噬体将其货物交给溶酶体的“消化液”。消化后剩余的有用的分子碎片被回收回细胞质中。
一般来说，自噬作为一种持续的细胞活动，至少自 20 世纪 60 年代以来就已被认识到，当时洛克菲勒大学的 Christian de Duve 和其他人曾在电子显微镜下对其进行研究。十年前，我们中的一位（Klionsky）和其他人（特别是日本冈崎市国家基础生物学研究所的 Yoshinori Ohsumi 和他的同事）开始在酵母中研究其分子生物学，这比研究高等动物的相同功能要简单得多。这种策略揭示了自噬机制的许多其他难以捉摸的细节，因为参与自噬或调节自噬的许多蛋白质几乎与其在人体中的对应物相同，在整个进化过程中几乎没有变化。
自噬本身可能是作为对细胞饥饿或原始免疫防御，或两者兼而有之的反应而进化而来的。要理解对饥饿反应的需求，请思考当整个生物体被剥夺食物时会发生什么。如果一个人限制食物摄入量，身体不会立即停止运作和死亡；相反，它开始分解自身的营养储备。脂肪细胞可以先分解，但最终甚至肌肉细胞也会被分解并喂给代谢之火，以维持基本过程的运行。
同样，当细胞饥饿时，它们也会分解自身的部分以维持其基本活动。自噬体持续活跃，无论细胞是否饥饿，吞噬细胞质碎片，从而反复更新大部分细胞质内容物。但是，几种压力——饥饿、生长因子的缺失或缺氧，仅举几例——会向细胞发出信号，加速其自噬体的组装。因此，当营养物质稀缺时，自噬会增强；自噬体在细胞质中搜寻蛋白质和细胞器（似乎不考虑其功能状态），这些蛋白质和细胞器可以被消化成细胞可以使用的营养物质和能量。
如果自噬部分是作为对饥饿的反应而进化的，那么它的管家功能——即使在营养物质充足时——也早已变得对细胞同样至关重要。自噬体有助于清除细胞中各种不需要的细胞质居民。例如，蛋白质负责执行细胞的所有工作，但有时组装不正确，并且会随着时间的推移而“磨损”。结果，它们可能无法正常工作，或者更糟的是，可能会发生故障。如果是这样，必须在它们引起问题之前将其剔除。持续的自噬将它们的浓度保持在较低水平。
自噬体不仅清除受损的蛋白质，而且还寻找并隔离受损的细胞器，这些细胞器的大小是蛋白质的许多倍。例如，线粒体是主要负责在细胞内产生能量的细胞器，它们可以向细胞的其他部分发送信号，启动细胞凋亡或细胞自杀。
细胞出于各种原因诱导细胞凋亡，或多或少都是为了生物体的更大利益。例如，人体不断产生比其需要的更多的细胞，并且必须消除这些细胞。已经停止有效运作的衰老细胞可能会杀死自身，为更年轻、更强壮的细胞腾出空间。从正常生长转变为癌性增殖的细胞也可能被诱导自杀，从而使细胞凋亡成为对抗癌症的最重要的内置屏障之一。细胞凋亡取决于一系列复杂的细胞事件，这些事件由大量蛋白质信号严格协调，因此细胞通过细胞凋亡的死亡被认为是程序性事件。
但是，如果一个有缺陷的线粒体在错误的时间引发细胞凋亡，可能会造成严重破坏。功能正常的线粒体的副产品包括活性氧（ROS）——氧离子和其他含氧分子片段。与这种挥发性化学物质一起工作通常会导致线粒体泄漏其某些内容物，包括启动细胞凋亡的信号蛋白。换句话说，细胞小部分的微小缺陷可能会意外地导致整个细胞的死亡。少量皮肤细胞的意外细胞死亡可能没什么大不了的，但大脑中记忆神经元的这种丧失肯定会带来麻烦。
自噬是一种防止这种破坏性错误的故障安全措施。自噬体可以从细胞质中清除受损的线粒体和其他类型的细胞器，并确保它们在诱导计划外的程序性细胞死亡或更糟糕的、称为坏死的无序细胞死亡之前，被自溶酶体中的溶酶体酶破坏。
线粒体还会将 ROS 释放到细胞质中，顾名思义，“活性氧”倾向于与其他许多分子发生反应。在健康的细胞中，抗氧化剂分子会清除 ROS，从而将 ROS 水平控制在受控范围内。然而，根据新泽西州医学与牙科大学的 Shengkan V. Jin 的说法，当线粒体受损时，它们可能会向细胞释放比通常多 10 倍的 ROS，远远超过正常的细胞解毒系统所能处理的量。大量 ROS 的逃逸构成了癌症威胁，因为到达细胞核的 ROS 可能会诱导基因发生恶性变化。自噬再次可以发挥救援作用，从细胞中去除功能失调的线粒体。罗格斯大学的 Eileen White 认为，自噬还可以减轻癌细胞中的基因组损伤，从而有助于预防新肿瘤的形成。
双刃剑
细胞生物学家解开细胞凋亡的复杂分子途径后不久，他们认识到细胞也可以通过其他方式杀死自身。自噬成为主要嫌疑对象。当前的命名法反映了这段历史：细胞凋亡也称为程序性细胞死亡 I 型；自噬有时被称为程序性细胞死亡 II 型——尽管这种称谓仍然存在争议。
自噬可能通过两种方式导致细胞死亡：这个过程可能只是简单地继续消化细胞质的内容物直到细胞死亡，或者它可能会刺激细胞凋亡。但是，为什么一个经常阻止意外细胞凋亡导致的不合时宜的细胞死亡的过程，有时会被调用来导致细胞死亡本身呢？这个谜题可能会有一个引人入胜的解决方案。细胞凋亡和自噬可能密切相关且经过仔细平衡。例如，如果细胞器损伤过于严重，自噬无法控制，则为了整个生物体的利益，细胞必须死亡。然后，细胞可以依赖其任一自杀程序：它可以允许自噬继续进行到最后，或者它可以发出细胞凋亡信号，将自噬作为细胞凋亡受损时的备用系统。当前调查最深入且有些争议的两个领域是自噬和细胞凋亡如何相互联系，以及自噬本身是否应被视为细胞死亡的途径。
分子水平的工作可能有助于解决自噬主要是细胞存活的途径，还是除了细胞存活之外，还可以充当“死亡天使”。德克萨斯大学西南医学中心达拉斯分校的 Beth Levine 和法国国家科学研究中心 (CNRS) 的 Guido Kroemer 的最新研究表明，这两个过程是如何协调的。一种启动自噬的蛋白质，称为 Beclin 1，与一种阻止细胞凋亡开始的蛋白质 Bcl-2 结合。生死攸关的决定是在两种蛋白质之间的键增强或断裂时做出的。Levine 发现的自噬和细胞凋亡之间的联系得到了进一步的支持，即发现了一种称为 Atg5 的蛋白质片段，它在自噬体的形成中起主导作用，可以进入线粒体。Atg5 一旦到达那里，就可以将最初纯粹的自噬反应转变为细胞凋亡反应。
每种好处似乎都有其缺陷，自噬也不例外。我们早些时候提到，癌细胞有时可以调用自噬来拯救自己。抗癌治疗通常旨在诱导恶性细胞自杀。然而，一些癌细胞可以防御治疗，因为自噬会介入以去除受损的线粒体，以免它们触发细胞凋亡。事实上，放射疗法和化学疗法实际上可以诱导高于正常水平的自噬。
癌细胞还可以利用自噬来避免饥饿。很少有营养物质能够到达肿瘤内部，但正如我们之前提到的，营养物质短缺会触发自噬，通过使癌细胞能够分解自身的大分子以获取食物，从而延长癌细胞的寿命。因此，一种直接的治疗策略可能是抑制肿瘤内或放射治疗或化学疗法期间的自噬。用于此目的的药物正在进行临床试验。不幸的是，正如 White 指出的那样，抑制自噬可能会增加癌细胞中基因突变的数量，从而增加复发的可能性。可能需要进行一些微调才能使治疗正确。
预防神经元崩溃
鉴于自噬在保持细胞质清除碎屑和功能失常部件方面的作用，这个过程对于神经元等长寿命细胞的健康特别重要，这不足为奇。低效的自噬在阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病等神经退行性疾病中起着关键作用。这三种疾病都会导致大脑的缓慢但不可避免的变化，但阿尔茨海默病是一种痴呆症，仅在美国就影响了 450 万人，是最常见的。
正常衰老最常见的后果之一是在脑细胞体内积累一种称为脂褐素的棕色物质，它是脂质和蛋白质的混合物。从表面上看，这种物质可以比作老年斑。根据内森·S·克莱恩精神病研究所的 Ralph A. Nixon 的说法，这种物质的积累是衰老的大脑细胞无法再足够快地去除异常修饰或受损蛋白质以跟上其积累的迹象。在阿尔茨海默病患者中，一种称为类蜡褐素的黄色或棕色色素也会在神经突或神经细胞体的突起内部积聚。神经突在类蜡褐素聚集的地方肿胀，并且该疾病特有的淀粉样蛋白或老年斑会在肿胀的神经突外部形成。
到目前为止，研究人员尚未完全破译老年斑或其前体导致神经元损伤的确切方式。但最新的研究具有启发性地表明，有助于在某些早发型阿尔茨海默病中沉积斑块的酶存在于自噬体的膜上。根据 Nixon 的说法，这种斑块可能部分源于不完全的自噬以及神经元未能消化通常会从其细胞质中清除、分解和回收用于零件的物质[参见右侧方框]。为了支持 Nixon 的结论，阿尔茨海默病患者大脑中老年斑的电子显微照片显示，大量未成熟的自噬体积聚在神经元最靠近斑块的部分内部。斑块物质如何聚集在神经细胞外部尚未得到最终证实。
鉴于这些结果，似乎任何促进自噬的方法都可能减缓阿尔茨海默病致残症状的发生。然而，遗憾的是，如果治疗不能同时确保自噬体与溶酶体融合，那么尚无人知晓激活阿尔茨海默病患者的自噬是否会产生任何益处。但好消息是，这种治疗可能对亨廷顿病患者有效。一种称为雷帕霉素或西罗莫司的药物，它可以抑制免疫力，用于阻止器官移植（尤其是肾移植）的排斥反应，结果证明它也可以诱导自噬。雷帕霉素目前正在接受测试，以评估其在刺激自噬以去除亨廷顿病患者体内发现的一种蛋白质聚集物方面的有效性。
清除系统中的细菌
如果自噬体可以捕获和破坏泄漏的、危及细胞的线粒体，那么它是否可以对侵入细胞内部的有害寄生虫（设法穿过细胞膜的细菌、原生动物和病毒）做同样的事情呢？事实上，这个假设最近已通过实验得到证实。我们中的一位（Deretic）以及几乎同时在日本的两个小组（一个由大阪大学的 Yoshimori Tamotsu 领导，另一个由东京大学的 Sasakawa Chihiro 领导）的研究共同表明，自噬可以消除各种各样的病原体。该列表包括结核分枝杆菌，这种结核病菌每年导致全球 200 万人死亡；肠道病原体，如志贺氏菌和沙门氏菌；A 组链球菌；李斯特菌，它存在于生牛奶奶酪中；土拉弗朗西斯菌，美国疾病控制与预防中心已将其列为生物恐怖主义制剂；以及寄生虫，如弓形虫，它是艾滋病患者患病的主要原因。
然而，正如癌细胞可以利用自噬来求生存一样，一些微生物也进化出了一些方法来破坏这个过程。例如，嗜肺军团菌，它会导致军团病，是一种容易进入细胞内部的细菌。但是，如果嗜肺军团菌被自噬体吞噬，它们可以延迟甚至阻止自噬体与溶酶体融合。因此，受感染的细胞器不是充当帮助细胞摆脱病原体的载体，而是成为细菌可以复制的生态位，利用被隔离的细胞质作为营养供应。
这种聪明的进化策略的存在有力地证明，自噬长期以来一直充当阻止病原体入侵及其在人类细胞中复制的主要屏障——致病因子必须克服的屏障才能生存。不足为奇的是，HIV 是另一种可以利用自噬为自身目的的病原体的好例子。法国的两个小组，一个由病原体和生物技术健康研究中心的 Martine Biard-Piechaczyk 领导，另一个由 INSERM 的 Patrice Codogno 领导，共同表明，HIV 会感染称为 CD4+ T 细胞的免疫系统细胞，可以增加同类未感染“旁观者”细胞的细胞死亡。当 HIV 进入细胞时，它会脱落其外膜，而构成外膜的蛋白质会在 HIV 感染细胞周围的细胞中诱导不受控制的过度自噬，然后是细胞凋亡。因此，通过激活“无辜”旁观者细胞中的自噬，HIV 进一步减少了体内健康 CD4+ T 细胞的数量。最终，免疫系统细胞的灾难性丧失导致了完全爆发的艾滋病。
免疫连接
自噬不仅直接消除病原体；研究人员还发现，它参与免疫反应[见下方方框]。例如，自噬体有助于将病原体或病原体产物传递给称为 Toll 样受体 (TLR) 的膜分子，TLR 是控制所谓先天免疫反应的调节因子子集。自噬体在该过程中的作用是进行巧妙的“拓扑”反转。细胞质中的病原体可以躲避 TLR，因为 TLR 病原体的结合位点背对细胞质。结合位点要么指向细胞外部空间，要么指向内体或细胞内区室内部。但是，自噬体可以通过从细胞质中舀取病原体或其部分，并将它们传递到膜中嵌入 TLR 的内体来解决这个拓扑问题。在那里，病原体分子最终与 TLR 相遇。它们的相遇向细胞发出信号，产生称为干扰素的化学物质，例如，干扰素的作用是抑制病原体的复制。这种先天免疫反应是为了在感染开始后立即对抗感染而产生的——细胞无需花费时间来构建对病原体的高度特异性反应。
但是自噬体也可以帮助构建高度特异性的免疫反应，称为适应性免疫。例如，当病毒侵入细胞质并欺骗细胞制造病毒蛋白时，自噬体会吞噬一些病毒蛋白，并将其引导到另一种内体中，这种内体在其膜中嵌入了所谓的 MHC II 类分子。一旦进入内体，病毒蛋白就会部分分解，并且它的一部分被加载到 MHC II 类分子的一个部分上，该部分面向内体内部。（正如 TLR 一样，如果自噬体不将病原体分子带入内体，MHC II 类分子将无法与病原体分子正确相遇。）一旦 MHC II 类分子与病原体片段结合，并且该组合被运输到细胞表面，免疫系统就开始发起适应性免疫反应，这是一种比先天免疫能够提供的更慢但更具特异性和效率的反应。
长寿？
值得注意的是，自噬也可能在决定人类寿命方面发挥作用。大多数人认为许多疾病随着年龄的增长而变得更加频繁，包括癌症和神经元退化，这是理所当然的。部分原因可能是自噬效率的下降。根据阿尔伯特·爱因斯坦医学院的 Ana Maria Cuervo 的说法，目前的想法是，包括自噬在内的细胞系统随着年龄的增长而逐渐丧失功能。特别是，去除异常或功能失常的蛋白质和细胞器的系统开始效率降低，并且由此产生的受损细胞成分的积累导致疾病。
Cuervo 说，如果低效的自噬是罪魁祸首，那可能有助于解释为什么热量限制已被发现在几种实验动物中延长了平均寿命。这些动物吃的食物越少（前提是它们获得充足的基本营养物质供应），它们就活得越长，人类的情况可能也是如此。回想一下，限制食物供应——初期饥饿——会加速自噬。因此，随着年龄的增长进行热量限制可能会抵消与年龄相关的自噬自然衰退，从而延长该过程在细胞中的基本管家功能。此外，Cuervo 补充说，最近的研究表明，如果可以阻止实验动物的自噬衰退，通常可以避免与氧气化合物反应而受损的蛋白质的通常与年龄相关的积累。
曾经主要被视为应对细胞饥饿的一种手段，现在已被认为是影响人类健康和疾病的广泛因素的核心。对自噬的研究正在向新的和意想不到的方向扩展，产生了呈指数增长的科学知识体系。但这仅仅是开始。学会随意促进或抑制自噬为疾病的治疗，甚至可能为减缓自然衰老过程带来了巨大的希望。但是，自噬是否可以被利用来造福健康，更不用说成为难以捉摸的青春之泉，将取决于对自噬机制及其所依赖的复杂生化信号的更充分理解。