马特是一名历史老师。他的孪生兄弟格雷格是一名瘾君子。（他们的名字都已更改以保护其匿名性。）两兄弟在波士顿地区长大，高中时都表现出色：他们在课堂上是优秀的学生，在运动场上是体面的运动员，并且与同龄人相处融洽。像许多年轻人一样，兄弟俩偶尔偷偷喝啤酒或抽烟，并尝试过大麻。然后在大学里，他们尝试了可卡因。对于格雷格来说，这段经历使他的生活脱轨。
起初，他还能正常生活——上课并与朋友保持联系。但很快，毒品变得至关重要。格雷格辍学，在零售店和快餐店找到了一系列低微的工作。他很少在一个职位上待超过一两个月，通常因旷工过多或与顾客和同事争吵而被解雇。他的行为变得越来越古怪——有时甚至带有暴力倾向——并且他因盗窃以维持毒瘾而被多次逮捕。多次治疗均告失败，当法院将当时 33 岁的格雷格送到精神病院进行评估时，他已经一贫如洗，无家可归：被家人抛弃，成为毒瘾的囚徒。
是什么让格雷格如此容易受到可卡因的诱惑——以至于毒品基本上毁了他的生活？以及他的同卵双胞胎兄弟，他拥有完全相同的基因，是如何逃脱类似的命运的？接触毒品如何使某些人终生沉迷，而另一些人则可以摆脱年轻时的轻率行为，继续过上富有成效的生活？
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这些问题并不新鲜，但神经科学家们开始采用一种新的方法来寻找答案，借鉴了其他领域的首次发现。在过去的 10 年中，研究胚胎发育和癌症的生物学家们发现了一系列广泛的分子机制，这些机制允许环境改变基因的行为方式，而无需改变它们包含的信息。这些“表观遗传”修饰不是突变基因，而是以某种方式标记它们，从而改变它们的活跃程度——在某些情况下会持续一生。
现在，我的实验室和该领域的其他实验室正在发现迹象表明，药物使用或慢性压力引起的表观遗传变化会改变大脑对体验的反应方式：使个体更容易产生适应力，或屈服于成瘾、抑郁症或一系列其他精神疾病。尽管我们仍处于理解基因和环境之间这种强大的分子相互作用的最早期阶段，但我们希望我们所学到的知识可能有助于改进这些破坏性疾病的治疗方法——甚至可能为精神疾病如何代代相传提供新的见解。
超越基因
我们解开表观遗传对精神疾病影响的努力，正在帮助填补先前数十年对成瘾、抑郁症、自闭症、精神分裂症和其他精神疾病的遗传根源研究留下的空白。与大多数常见疾病一样，这些神经系统疾病具有高度遗传性：大约一半的成瘾或抑郁症风险是遗传性的——这高于高血压或大多数癌症的遗传风险。但基因并非一切。正如我们在格雷格和马特身上看到的那样，即使拥有相同的基因也不能保证两个人会患上相同的疾病。相反，精神疾病是由遗传易感个体中的环境输入——例如接触毒品或压力——引发的，甚至可能受到发育过程中发生的随机分子事件的影响。没有人会拥有完全相同的经历或发育史。
因此，问题变成了：通过什么机制，这些输入会导致精神疾病？在某种程度上，答案是显而易见的：自然和教养在大脑的神经细胞中结合在一起。这些细胞处理我们经历的一切——无论是看电影、得到拥抱、吸食可卡因还是思考晚餐吃什么——然后通过释放和识别称为神经递质的化学物质来相互共享信息。神经递质可以激活或抑制单个神经细胞，并开启或关闭一系列反应基因。特定神经递质影响哪些基因将有助于确定神经细胞将如何响应体验，并最终塑造个体的行为方式。
这些影响中的许多都只是短暂的。例如，接触可卡因会激活大脑中的奖励中心，导致短暂的欣快感。那种感觉很快消退，系统会自行重置。仍然神秘的是，毒品、压力或其他经历如何产生长期影响，导致个体屈服于抑郁症或成瘾。许多神经科学家开始认为，这就是表观遗传学发挥作用的地方。
留下标记
为了理解为什么表观遗传学引起了我们的关注，了解一些基因活动是如何被调控的会有所帮助。简而言之，基因是 DNA 的一段，通常指定蛋白质的组成；蛋白质执行细胞中的大多数过程，从而控制细胞行为。这种 DNA 并非随意地抛入细胞核中。相反，它缠绕在称为组蛋白的蛋白质簇周围——就像线缠绕在线轴上一样——然后进一步捆绑成我们称为染色体的结构。染色体中蛋白质和 DNA 的组合称为染色质。
这种 DNA 的包装不仅仅是为了保持细胞核的整洁。它还有助于调节驻留基因的行为。更紧密的包装往往使基因处于非活动状态，阻止开启基因的机制访问。例如，在神经细胞中，编码肝酶的基因被隐藏在密集包装的染色体区域中。然而，当需要一个基因时，它所在的 DNA 片段会稍微展开，使该基因能够被细胞机制访问，细胞机制将 DNA 转录成 RNA 链。在大多数情况下，RNA 然后将充当产生编码蛋白质的模板。例如，刺激神经元可能会促使该细胞提高编码某些神经递质的基因的转录，从而导致这些信息分子的合成增加。
染色质片段是松弛（准备激活）还是凝缩（永久或暂时关闭）受到表观遗传标记的影响：附着在驻留组蛋白或 DNA 本身上的化学标签。这些标签可以采取多种形式，并共同创建一种代码，指示染色质应该包装得多紧，以及是否应该转录底层基因。单个基因可能更活跃或更不活跃，具体取决于其染色质的标记方式。
表观遗传修饰是由多种酶进行的，其中一些酶添加化学标签，另一些酶去除它们。洛克菲勒大学的 C. David Allis 是该领域的领导者，他将这些酶称为表观遗传密码的“书写者”和“擦除者”。例如，一种称为组蛋白乙酰转移酶的酶，它将乙酰基附着到组蛋白上，是一种书写者，而一种组蛋白脱乙酰酶，它去除这种标记，是一种擦除者。然后，这些标记吸引其他蛋白质充当“阅读者”。阅读者与特定的表观遗传标签结合，并通过募集其他调节蛋白来松开或凝缩周围的染色质，这些调节蛋白刺激或抑制驻留基因的转录。例如，高度乙酰化的组蛋白吸引倾向于打开染色质的其他蛋白质和促进基因激活的其他蛋白质。相反，携带大量甲基的组蛋白吸引可能抑制或刺激转录的阅读者，具体取决于甲基标记的确切位置。
环境可以通过调节表观遗传书写者和擦除者的行为来影响基因活动——从而影响染色质的标记和重组。有时，这些标签仅持续很短的时间，例如，允许神经细胞通过产生持续的神经递质释放波来快速响应强烈的刺激。通常，这些标签会保留数月或数年——甚至持续生物体的生命：例如，加强或削弱参与记忆形成的神经连接。
因此，乙酰基和甲基以及其他标记的添加和去除可以帮助大脑响应和适应环境挑战和经验。然而，我的实验室和其他实验室现在在动物研究中发现，这些有益的表观遗传过程在成瘾和抑郁症等情况下可能会出错，在这些情况下，正常修饰阵列的改变可能有助于激活渴望、诱发失败感或以其他方式使动物容易产生终生不良行为。对验尸后检索到的人脑组织的检查表明，这在人类身上也可能是真的。
为成瘾做好准备
与成瘾相关的发现建立在过去对滥用药物如何篡夺大脑自然奖励中心的见解之上。例如，许多研究已经确定了基因激活对可卡因、鸦片或其他成瘾性物质的反应的广泛变化。一些基因“表达”的变化被证明即使在戒断数月后仍然存在，尽管研究人员一直在努力解释持久性背后的机制。鉴于表观遗传变化可能产生的长期影响，大约 10 年前，我的实验室开始研究可卡因是否可以通过改变基因的表观遗传标记来改变大脑奖励中心基因的活动。可卡因是一种强效药物，在动物和人类中都具有成瘾性。因此，可以在实验室环境中轻松研究其长期影响。
单剂量可卡因会诱导基因表达的强大而广泛的变化，这可以通过信使 RNA 的浓度来衡量——基因激活的直接读数。在小鼠首次注射可卡因一小时后，近 100 个基因被新开启。更有趣的是，当动物长期接触该药物时会发生什么。如果每天给予可卡因，则由急性接触可卡因开启的少量基因会沉默。这些基因对药物变得“脱敏”。
然而，数量更大的基因则恰恰相反：尽管它们在最初接触可卡因时会短暂活跃，但长期接触该药物会使它们的活动水平更高——在某些情况下，在动物最后一次注射后数周内。更重要的是，即使动物在一段时间内没有接触过该药物，这些基因仍然对可卡因高度敏感。因此，长期使用可卡因会使这些基因为未来的激活做好准备——本质上，允许它们“记住”该药物的奖励作用。这种准备也为动物复发奠定了基础，为成瘾铺平了道路。事实证明，敏感性的提高源于基因的表观遗传修饰。
使用强大的技术对整个小鼠基因组中的表观遗传标记进行编目，我们已经能够证明，长期施用可卡因选择性地重新配置了大脑奖励中心内数百个基因上的乙酰基和甲基标签的集合。总的来说，这些变化倾向于放松染色质结构，使这些基因更容易被随后接触可卡因激活。同样，许多这些变化是短暂的——仅在动物接受药物后持续几个小时。然而，有些变化持续时间更长：我们已经记录到持续至少一个月的变化，并且我们正在开始研究更长的时间段。
我们也开始掌握这些持久性变化背后的机制。在我们的实验室中，我们发现长期施用可卡因会抑制某些去除乙酰基的擦除剂以及添加抑制性甲基的特定书写者的活性。乙酰化程度更高——或甲基化程度更低——的染色质保持在更开放、松弛的状态，使其驻留基因更易于激活。长期接触可卡因还会操纵大脑奖励中心中其他书写者和擦除者的活动，在其身后留下有利于基因激活的表观遗传标记阵列。为了支持这一观察，我们发现，当我们人为地调整这些书写者和擦除者的活动以模仿长期药物使用的影响时，而无需实际施用滥用药物，我们会导致动物对可卡因的愉悦作用更加敏感——这是成瘾的标志之一。
长期使用可卡因后，书写者和擦除者活性的变化也是持久的，这可能是基因标记活动长期变化的原因——以及动物将如何响应一系列未来体验。由于大脑的奖励中心对各种各样的刺激（包括食物和性）做出反应，因此操纵该中心神经元的活动可以从根本上改变动物的行为方式。
为抑郁症做好标记
影响长期行为的神经适应也构成最慢性、最令人衰弱和最常见的精神疾病之一：抑郁症的基础。与成瘾一样，这种疾病的某些方面可以在动物身上轻松研究。在我的实验室里，我们研究遭受长期社会挫败的小鼠。性格温顺的雄性小鼠与更具攻击性的动物配对。在被欺负 10 天后，温顺的小鼠表现出许多人类抑郁症的迹象：它们不再享受愉悦的活动（性、吃甜食），并且它们变得更加焦虑和退缩，不那么爱冒险；它们甚至可能暴饮暴食到肥胖的程度。其中一些变化持续数月，并且可以通过长期服用用于治疗人类抑郁症的相同抗抑郁药来逆转。
更仔细地观察小鼠的 DNA，我们看到大脑奖励中心中约 2,000 个基因的表观遗传修饰发生了变化。对于这些基因中的 1,200 个，我们测量到一种特定的表观遗传标记增加——一种抑制基因活性的组蛋白甲基化形式。因此，抑郁症似乎可能会关闭对激活大脑中允许动物感觉良好的部分很重要的基因，从而产生一种“分子疤痕”。我们发现，许多这些压力诱导的变化可以通过用丙咪嗪（一种广泛使用的抗抑郁药）对小鼠进行一个月的治疗来逆转。在从死亡时患有抑郁症的个体获得的人脑样本中也检测到了类似的表观遗传变化。
虽然抑郁症在人群中是一个常见问题，但并非所有人都同样脆弱。我们发现小鼠也是如此。大约三分之一每天接受“剂量”社会挫败的雄性小鼠似乎对抑郁症具有抵抗力：尽管受到同样的持续压力，但它们没有表现出易感同类表现出的退缩或无精打采。这种适应力达到了它们的基因水平。我们在易感小鼠中看到的许多压力诱导的表观遗传变化并没有发生在有适应力的小鼠中。相反，这些动物在奖励中心显示出一组额外的基因的表观遗传修饰，而这些基因在变得抑郁的小鼠中没有类似的修饰。研究结果表明，这种替代的修饰模式具有保护作用，并且适应力不仅仅是缺乏脆弱性；它涉及一种积极的表观遗传程序，可以用来对抗慢性压力的影响。
我们还发现，在有适应力的小鼠中表观遗传修饰的保护性基因包括许多与用丙咪嗪治疗的抑郁小鼠中活性恢复正常的基因相同的基因。已知这些基因的子集可以增强大脑奖励中心的活动，从而预防抑郁症。这些观察结果提出了这样一种可能性，即在人类中，抗抑郁药可能部分通过激活某些在不易患抑郁症的个体中起作用的相同保护性表观遗传程序来发挥作用。如果是这样，除了寻找可以阻止慢性压力不良影响的药物外，我们还应该能够识别出可以增强大脑自然适应力机制的药物。
母亲的遗产
到目前为止我讨论的影响已被观察到持续一个月——这是我们检查的最长时间段。但是，麦吉尔大学的 Michael Meaney 和他的同事已经证明，表观遗传修饰可以促进持续一生的行为改变。Meaney 研究了母性关怀对表观遗传修饰以及后代后续行为的影响。
研究人员观察到，一些大鼠母亲表现出高水平的养育行为，舔舐和梳理幼崽。另一些则不太勤奋。与由较被动的母亲照顾的幼崽相比，更活跃的母亲的后代不太焦虑，并且在受到干扰时产生的应激激素更少。更重要的是，由养育型母亲抚养长大的雌性自身也成为了养育型母亲。
Meaney 的小组继续表明，母性行为的影响至少部分是通过表观遗传机制介导的。由被动母亲抚养长大的幼崽在编码糖皮质激素受体的基因的调控序列中显示出比积极梳理的幼崽更多的 DNA 甲基化——糖皮质激素受体是一种存在于身体大多数细胞中的蛋白质，它介导动物对应激激素皮质醇的反应。这种过度的甲基化——在海马体中检测到，海马体是大脑中参与学习和记忆的区域——导致神经细胞产生的受体减少。由于海马体中糖皮质激素受体的激活实际上会向身体发出信号以减缓皮质醇的产生，因此受体数量的表观遗传减少加剧了动物的应激反应，使它们更加焦虑和恐惧——这些特征在它们的一生中持续存在。糖皮质激素受体的影响可能只是故事的一部分。哥伦比亚大学的 Frances Champagne 和她的同事在由活跃和被动母亲抚养长大的幼崽中，在编码雌激素受体的基因中发现了类似的表观遗传差异。因此，很可能许多其他基因的表观遗传标记将被证明参与编程对母性行为等复杂事物的反应，并因此参与其遗传。
在这种情况下，似乎在一代基因中产生的表观遗传变化实际上可以传递给下一代，即使这些变化不是通过种系传递的。母亲的行为改变了幼崽大脑中基因的表观遗传调控，然后幼崽表现出相同的行为，这反过来又改变了其幼崽的表观遗传标记和行为，依此类推。
表观遗传疗法
未来几十年面临的关键挑战将是利用我们正在了解的关于表观遗传修饰和行为的知识，来开发改进的治疗各种精神疾病的方法。例如，我们的实验室和其他实验室已经发现，通过抑制擦除这些标记的酶，使组蛋白保持覆盖乙酰基的药物具有有效的抗抑郁作用。此外，尽管被动母性与 DNA 甲基化的变化有关，但 Meaney 发现相同的药物可以促进养育行为（因为增强的乙酰化可以抵消过多甲基化的抑制作用）。
尽管这些结果很有希望，但目前市场上的抑制剂不太可能用于对抗精神疾病。乙酰擦除剂——组蛋白脱乙酰酶——调节整个大脑和全身细胞中的表观遗传标记，因此不加选择地禁用它们的药物具有严重的副作用并且可能具有毒性。一种替代方案是生成能够选择性地抑制在特定精神疾病中最受影响的大脑区域（例如奖励中心）中富集的组蛋白脱乙酰酶形式的药物。另一种选择是识别参与大脑表观遗传修饰的新型蛋白质。然而，最终，最有效的方法可能是确定哪些基因是抑郁症或成瘾中表观遗传修饰的对象：例如，参与神经激活的特定神经递质受体或信号蛋白的基因。然后，我们可以将我们的努力集中在设计直接靶向这些特定基因的活性——或基因的蛋白质产物的药物上。
代代相传
一个有待解决的有趣问题是：伴随神经精神疾病的表观遗传变化在多大程度上是可遗传的？在 Meaney 的实验中，大鼠从它们的母亲那里“继承”了某些行为模式——以及伴随的表观遗传谱。但这些变化直接受行为影响，发生在大脑中。它们不是通过形成新胚胎的生殖细胞中的基因标记传递的。一个更具挑衅性的问题是：这样的经历是否会在精子和卵细胞中引起表观遗传变化，然后可以直接传递给个体的后代？
认为慢性压力或滥用药物可能会改变精子或卵细胞中基因的活动，这当然不是牵强的；毕竟，应激激素和药物不仅限于大脑，还会遍布全身，包括睾丸和卵巢。然而，很难理解的是，这种性细胞的变化如何在几代人中保持下去。在产生精子和卵子的细胞分裂类型中，后天获得的表观遗传修饰会被擦除。此外，如果胚胎中存在这些改变，它们将如何最终影响仅大脑特定部位或成年内分泌器官中基因的活动？
尽管如此，有趣的研究暗示某些表观遗传修饰可能是可遗传的。一些研究小组发现，长期处于应激状态的啮齿动物会生育出对压力特别敏感的后代。例如，苏黎世大学的 Isabelle Mansuy 和她的同事让幼鼠在出生后的最初两周内经历母子分离，发现成年后的雄性后代表现出抑郁症的迹象。当这些雄性与正常的雌性小鼠交配时，由此产生的后代也表现出与成年时相似的抑郁样行为，即使它们在成长过程中没有受到压力。这种对应激的脆弱性的传递与精子和大脑中几个特定基因的 DNA 甲基化水平改变有关。
我们在实验室中进行了一项类似的研究。使用我们的社会挫败模型，我们让雄性小鼠承受慢性压力。然后我们等待了一个月，让这些雄性交配，并发现它们的后代表现出对抑郁症的易感性显着增加。然后我们更进一步进行实验。如果使小鼠容易患抑郁症的表观遗传修饰是真正可遗传的，那么这些变化应该到达动物的性细胞。因此，我们从受欺负的雄性身上提取了精子，并用它来使来自正常雌性的卵子受精。我们发现，这种人工结合的后代几乎完全正常：它们仅表现出轻微的退缩行为和焦虑迹象，而它们的父亲则表现出这些迹象。
这个实验并非最终结论，因为表观遗传标记可能会在体外受精过程中以某种方式从精子中剥离。然而，结果表明，与正常雄性交配的雌性或从未见过幼崽父亲的雌性相比，与受惊吓的雄性实际交配的雌性对待幼崽的方式有所不同。因此，后代的抑郁症可能源于早期的行为经历，而不是源于通过精子或卵子携带的直接表观遗传遗传。
但这并不是说这种跨代传递是不可能的。然而，目前，我们没有确凿的证据表明它会发生。为了解决这个问题，我们必须开发实验工具，使我们能够识别生殖细胞中相关的表观遗传修饰——并确定这些修饰对于诱导观察到的性状传递是必要且充分的。
十八世纪的生物学家让-巴蒂斯特·拉马克以他的获得性遗传理论而闻名。根据这种观点，生物体在一生中获得的性状——例如，发达的肌肉——可以传递给它们的后代。当然，我们现在知道，个体的基因在决定生理机能方面起着主导作用。与此同时，科学家们越来越认识到，在整个发育和成年过程中，接触环境和不同经历（包括随机事件）可以改变我们基因的活性，从而改变这些性状的表现方式。我们现在知道，表观遗传机制介导了自然与教养之间的这种相互作用。我们仍然有更多的工作要做，以充分了解表观遗传学如何在多大程度上影响我们的行为特征和对精神疾病的易感性，以及这种脆弱性是否可以传递给后代。毫无疑问，拉马克和他的批评者会很高兴就这些可能性进行辩论。
注意：本文以印刷版标题“大脑中的隐藏开关”发表。