过去十年遗传学的主要目标之一，是从人与人之间DNA差异的角度来理解人类的健康和疾病。但即使是身高这样相对简单的特征，也难以被简化为特定的基因组合。鉴于这一缺点，一些研究人员认为，应该更加关注对可遗传性状的另一种解释：表观遗传学，即控制基因活动潜力的分子过程。现在的证据表明，表观遗传学可能导致肥胖症和癌症的遗传形式。
研究最充分的表观遗传调控形式是甲基化，即向DNA添加由碳和氢原子组成的原子簇（甲基）。根据甲基的位置，甲基会指示细胞忽略DNA片段中存在的任何基因。在胚胎发育过程中，未分化的干细胞会积累甲基和其他表观遗传标记，这些标记将它们导入三个胚层之一，每个胚层都会产生不同组的成人组织。2008年，美国国立卫生研究院启动了耗资1.9亿美元的“路线图表观基因组学计划”，目标是对主要人类细胞类型和组织中的表观遗传标记进行编目。该项目的数据中心，贝勒医学院的Arthur L. Beaudet表示，第一批结果可能会在今年晚些时候公布，并证实不同的实验室可以从相同的细胞中获得相同的结果。“人们不能自动地认为事情会如此顺利，”他说。
到目前为止，研究表观遗传效应的最佳方法是一种称为刺豚鼠可育黄的小鼠品系。在这些小鼠中，逆转录转座子（一种移动DNA片段）已插入到控制皮毛颜色的基因中。携带相同基因的小鼠可能是黄色或棕色，具体取决于逆转录转座子上甲基的数量。这种甲基化标记通常会在动物的生殖细胞中被清除。但1999年，由澳大利亚悉尼大学的遗传学家领导的一个小组发现，毛色基因的甲基化在雌性种系中持续存在，使其能够像DNA的变化一样传递给后代。
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刺豚鼠可育黄小鼠可能对人类肥胖症流行病有所启示。这些动物有暴饮暴食和变得肥胖的倾向。2008年，同样在贝勒大学的Robert A. Waterland发现，这种特性会从一代刺豚鼠传递并放大到下一代，因此他说“较胖的母亲生出较胖的后代”。他正在调查这种效应是否可以用下丘脑（大脑中调节食欲的部分）的甲基化模式来解释。
逆转录转座子可能导致其他表观遗传效应。在2000年代初期，加利福尼亚州奥克兰儿童医院研究所的遗传学家David Martin推断，使逆转录转座子保持失活状态的沉默机制可能会随机关闭本应保持开启状态的基因。如果沉默发生在负责抑制肿瘤形成的基因中，结果将与使人易患癌症的基因突变相同。
Martin与悉尼圣文森特医院的同事合作，确定了两名具有遗传性非息肉性结直肠癌特征的个体，这种癌症通常是由使人肿瘤抑制基因MLH1的两个副本之一失活的突变引起的，但他们没有表现出突变迹象。相反，两者的MLH1在血液、毛囊和内颊细胞中都被甲基化——所有这些都来自不同的胚层。
在Martin看来，结果强烈表明，患者从父母之一那里遗传了沉默的基因，就像刺豚鼠的情况一样。尽管一些研究人员认为，受精卵细胞中的基因突变可能是甲基化模式的原因，但Martin表示，最简单的解释是遗传性表观突变。“没有人能够解释为什么这些东西实际上不是种系表观突变，”他说。
如果表观突变可以发生，那么同样的效果应该也会出现在其他基因中。Martin在悉尼维克多·张心脏研究所的同事Catherine Suter正在研究黑色素瘤患者是否在与癌症相关的基因中存在表观突变。Beaudet说，表观突变也可能在某些自闭症病例中发挥作用。
研究人员一致认为，他们只是触及了理解表观遗传学在健康和疾病中的作用的皮毛。NIH路线图项目应该通过允许他们将疾病模型与参考样本进行比较来提供帮助。杜克大学的表观遗传学研究员Randy Jirtle说：“实际上，我们正在试图弄清楚我们是如何运作的。”“这是一个非常庞大的项目，而且永远不会消失。”