1995年初的一天，一位名叫鲍勃·马西的男士走进了我在波士顿马萨诸塞州综合医院门诊诊所的办公室。马西告诉我，他感染 HIV 病毒（导致艾滋病的病毒）已有 16 年，但从未出现任何症状。我的体格检查证实他很健康，这与我当天看到的所有其他患者形成鲜明对比。当时，一种新的药物组合正在测试中，这种组合最终将减缓 HIV 引起的免疫功能进行性下降。然而，在 1995 年，大多数感染 HIV 十年或更长时间的人已经发展为艾滋病——以无法抵抗其他病原体为标志的阶段。站在我面前的这位年轻人从未服用过抗 HIV 药物，并且坚信，如果我了解到他幸运的秘密，这些信息可以帮助其他人在这当时普遍被认为是必死之症的疾病中幸存下来。
马西天生患有血友病，一种血液凝固障碍疾病。在那些日子里，几乎所有血友病患者都是 HIV 阳性，因为他们反复输注来自数千名捐赠者的血制品——直到 20 世纪 80 年代中后期才对这些捐赠者进行 HIV 筛查。（如今，血友病患者接受人工凝血因子，这不会带来 HIV 污染的风险。）马西的一些血液样本被储存起来用于一项研究，结果显示他于 1978 年感染了 HIV。然而，我对他和他的储存样本进行的每一项测试都表明，他血液中的病毒量非常少，而且他的免疫反应似乎一如既往地强大。
我惊呆了。这是我第一次亲眼见到一位患者，他的身体似乎能够自行控制 HIV，而且已经持续了十五年。事实证明，马西并非孤例。加利福尼亚州、马里兰州、意大利和法国的调查人员都在 20 世纪 90 年代初遇到了类似的非凡个体，并正在深入研究他们。我们最终确定，这些非凡的人分为两个主要群体：一组是“长期非进展者”，他们的身体能够抵抗 HIV 感染很长时间，但最终还是会生病；另一组规模小得多，甚至更令人惊讶的“精英 HIV 控制者”，他们像马西一样，年复一年地没有发展成艾滋病，尽管他们从未服用过任何抗 HIV 药物。
精英控制者以某种方式将血液中的病毒水平维持在极低甚至无法检测到的水平。如果科学家能够弄清楚这些极其罕见的个体是如何做到这一点的，他们或许能够学会如何制造有效的疫苗，或者开发出能够增强患者免疫系统的疗法，而不是仅仅使用药物攻击病毒。
这样的成就再及时不过了。目前，全世界约有 3300 万人感染 HIV。其中超过 600 万人可以获得抗 HIV 药物，但这些药物无法治愈 HIV 感染，而且必须终身服用。药物治疗不太可能提供给所有需要的人，并且需要持续这么长时间。我们迫切需要一种解决方案，以预防尚未感染者发生感染，并预防已感染者发展成疾病。
在研究像马西这样的精英控制者二十年后，我和我的同事比以往任何时候都更加确信，研究他们独特的生化组成可以为预防和治疗艾滋病提供非凡的见解。这项科学之旅对于最终利用人类免疫系统对抗无数其他人类传染病，甚至可能是一些癌症，具有广泛的意义。
将军不足
要理解马西和其他精英 HIV 控制者有多么不寻常，以及他们的故事为何为征服艾滋病和其他疾病带来希望，首先了解 HIV 如何攻击身体以及身体如何试图保护自己会有所帮助。在过去的 30 年里，研究人员了解到，大多数感染 HIV 的人（不仅仅是精英控制者）的免疫系统都会非常努力地抵抗最初的感染，产生大量抗病毒抗体。不幸的是，这些抗体无效，这就是感染持续存在的原因——即使在精英控制者中也是如此。在没有良好抗体的情况下进行控制的确切机制相当复杂，有时也很神秘。然而，本质上，两种不同的免疫细胞——称为辅助性 T 细胞（或 CD4+ 细胞）和杀伤性 T 细胞（或 CD8+ 细胞）——以及称为人类白细胞抗原 (HLA) 受体的分子——似乎发挥着最重要的作用。
作为一种病毒，HIV 无法自行繁殖。当它感染细胞时，它会接管细胞的机制，并指示它们制造新的病毒，而不是执行其通常的细胞功能。然而，这些受感染的细胞包含一个早期预警系统，以提醒身体注意入侵者。在病毒入侵的最初几个小时内，受感染的细胞会将它们被迫制造的病毒蛋白片段运送到其表面。在这里，这些外来物质的碎片由 HLA 受体展示。这些细胞的 HLA 分子上附着的病毒蛋白的存在迅速引起免疫系统的注意，编程辅助性 T 细胞动员一组杀伤性 T 细胞，这些杀伤性 T 细胞随后被特异性地启动以摧毁受 HIV 感染的细胞。现在被激活的辅助性 T 细胞还逐渐触发其他免疫细胞产生抗体分子，这些抗体分子附着在从受感染细胞释放的病毒的特定成分上，进行另一种徒劳的尝试以消除入侵者。
这种防御努力对于大多数病毒感染效果很好。然而，HIV 会执行一种不寻常的技巧，最终击败免疫系统：病毒优先靶向辅助性 T 细胞进行感染，包括那些专门启动以帮助防御它的细胞。这种特殊的病毒破坏行为直接或间接地导致了大多数可用辅助性 T 细胞的最终破坏。如果将辅助性 T 细胞视为免疫系统的将军，将杀伤性 T 细胞视为步兵，那么 HIV 就会像激光一样瞄准将军，破坏他们向步兵发出如何行动的有效命令的能力。从最简单的意义上讲，HIV 是一种免疫系统感染，结果是可预测的：身体最终无法保护自己，不仅是免受 HIV 的侵害，还包括免受数百种其他入侵者的侵害。
当鲍勃·马西在 20 世纪 90 年代中期出现在我的办公室时，我的实验室专注于杀伤性 T 细胞在对抗 HIV 中的作用。如果我们推测马西的免疫系统真的在控制 HIV，那么他必须已经产生了异常强大的杀伤性 T 细胞反应。我们让他参加了我们正在进行的一项研究，并很快发现他具有我们遇到过的最强大的 HIV 特异性杀伤性 T 细胞反应。换句话说，他的免疫系统产生了一支专门训练来识别 HIV 的庞大步兵。这个结果符合我们的假设，但其他 HIV 阳性的男性和女性有时也具有强大的杀伤性 T 细胞反应，但他们仍然发展成了艾滋病，就好像步兵可能数量众多，但无法有效战斗一样。
反过来，这种观察结果引出了第二个假设。也许马西的杀伤性 T 细胞特别有效，是因为他们收到了来自特别有效的辅助性 T 细胞的适当指示。换句话说，他的将军（辅助性 T 细胞）和他的步兵（杀伤性 T 细胞）都受到了非常好的训练。
碰巧的是，我在 20 世纪 80 年代中期开始我的研究生涯时进行的第一个项目，就是研究辅助性 T 细胞协调针对 HIV 的免疫反应的具体步骤。我和我的同事研究了数十名艾滋病患者的血液样本，以寻找辅助性 T 细胞正在组织反击的证据。然而，我们一无所获——即使在尝试了几个月之后。这几乎就像免疫系统无法产生如此高水平的反应一样。事实上，缺乏 HIV 特异性辅助性 T 细胞是 HIV 感染者防御能力中最明显的漏洞。
然而，鲍勃并没有患上艾滋病。他成功地控制了他的 HIV 感染。因此，我们重新启用了我 10 年前使用过的相同检测方法。这一次，第一眼就揭示了如果免疫系统实际上在控制感染，我们预测会发生什么——马西不仅拥有这些专门训练来指挥针对 HIV 的战役的免疫系统将军，他还拥有大量的将军。我们在 1997 年的《科学》杂志上发表了我们的结果。我们的论文表明，来自 HIV 感染者的辅助性 T 细胞有时可以有效地对病毒做出反应，这一发现从根本上改变了我们小组看待 HIV 的方式。终于，似乎免疫系统在某些情况下可能能够战胜一种正在全球范围内杀死数百万人的病毒。
更多问题
与科学领域的许多发现一样，我们发现针对 HIV 的有效杀伤性 T 细胞反应需要强大的辅助性 T 细胞队伍，这引发了许多新问题和假设。马西实际上是否已从他的身体中清除了病毒？答案是否定的，因为我们可以在他的血液中检测到病毒遗传物质。[要了解为什么有些人与马西不同，实际上对 HIV 免疫，请参阅卡尔·琼和布鲁斯·莱文的《阻止 HIV 的攻击》；《大众科学》，三月。]马西是否仍会传染给他人？我们不知道，但不得不假设他会——这对他和他的妻子来说是一个重要的问题（他们最终有了一个女儿）。他的免疫系统是否以某种方式被超负荷，能够抵抗所有入侵者？可悲的是，这里的答案是否定的，因为他还患有丙型肝炎病毒感染——这是血友病污染治疗的另一个结果——他的身体完全无法控制这种病毒。（马西后来接受了肝移植，这治愈了他的肝炎，并且——因为新肝脏可以产生必要的凝血因子——治愈了他的血友病。）
我们考虑了这样一种可能性，即每个感染者实际上都会产生 HIV 特异性辅助性 T 细胞，但这些训练有素的将军在最初入侵后的最早阶段就被靶向并杀死了。如果是这种情况，那么尽早而有力地使用新的药物组合来完全抑制病毒产生，应该可以保护新暴露个体的辅助性 T 细胞。如此强大的先发制人打击将使免疫系统能够迅速获得对病毒的优势，并像鲍勃的身体自然做到的那样有效地维持这种控制。我们对几十名志愿者进行了临床试验，结果表明，早期治疗迅速将血液中的 HIV 数量降至检测不到的水平，并在几周内，使能够指导杀伤性 T 细胞对抗 HIV 的辅助性 T 细胞的产生大规模增加。换句话说，几乎每个人的免疫系统都能够产生训练有素的将军（HIV 特异性辅助性 T 细胞），但它们几乎在产生后立即被消灭。
不幸的是，新发现的保护并没有产生我们在马西身上看到的那种持久的免疫控制。作为一项后续临床试验的一部分，我们在少数患者中停止了治疗（在他们知情同意并获得伦理审查委员会的许可后）。当我们的研究对象停止治疗一年或更长时间后，他们中的大多数人血液中的病毒水平逐渐升高，因此必须重新开始使用 HIV 药物组合。然而，2000 年在《自然》杂志上发表的结果表明，至少可以暂时增强人体对 HIV 的控制。此外，让马西控制感染的相同机制也可以在其他人身上发挥作用。
我们如何才能使这种新的免疫控制水平更持久，更像精英控制者那样？直到那时，我们一直在研究我们已经知道如何测量的免疫反应——辅助性和杀伤性 T 细胞。我们需要更深入地了解免疫系统的运作方式，以便一劳永逸地了解精英控制者与众不同之处，从而保护他们免受 HIV 的破坏。
一种新方法
一系列幸运的邂逅使我们能够更深入地挖掘 HIV 控制的基础。大约在这个时候，我应邀参加了时任哈佛大学校长劳伦斯·萨默斯举办的晚宴，讨论该校在全球卫生领域不断扩大的使命。出席晚宴的还有埃里克·兰德，他是马西在普林斯顿大学的校友，也是将人类遗传学的最新进展应用于医学研究的专家。我以前从未见过兰德——当时新成立的博德研究所（哈佛大学和麻省理工学院的联合机构）的负责人——但一直很想见他，因为似乎他的新技术可能会为 HIV 问题提供见解。
那天晚上在萨默斯家门外的 sidewalk 上，我们与马西的共同认识是 extended conversation 的起点。兰德解释说，可以比较不同人的 DNA——特别是使用 DNA 代码 A、T、C、G 字母的自然变异，称为 SNP（单核苷酸多态性）——来尝试识别遗传因素对个体疾病反应的影响。SNP 将充当指针——或标记——指向像马西这样的精英控制者的基因组片段，这些片段使他们能够将 HIV 感染造成的损害降至最低。如果我们能够找到与控制相关的独特 SNP 模式，该模式可能有助于我们找到负责的基因（如果存在）。要进行这些研究，我们需要从精英控制者和已发展为艾滋病的 HIV 阳性患者那里获得唾液拭子或血液样本，然后从这些样本中提取一些 DNA。至少，我们需要筛选大约 100 万个 SNP，每个 SNP 来自大约 1,000 名精英控制者和大约两倍数量的艾滋病患者，才能获得足够的统计样本。
从大量艾滋病患者那里获取 DNA 当然不是问题。似乎难以克服的问题是找到大量的精英控制者。到那时，我们和世界各地的其他研究人员都知道少数这样的不寻常的人，但找到 1,000 名精英 HIV 控制者的想法是令人望而生畏的。
大约在同一时间，我应邀在纽约市向 300 名拥有大量 HIV 患者的医疗保健提供者发表演讲。我分配的任务是向这些临床医生更新我们所了解的 HIV 如何导致艾滋病。在我的演讲中，我碰巧提到了马西的案例——当时他已经感染了近四分之一个世纪，从未接受过治疗，仍然拥有正常的辅助性 T 细胞计数和无法检测到的血液病毒量。（那时，HIV 检测变得更加敏感，可以检测到每毫升血液中低至 50 个病毒拷贝。而马西的病毒量始终低于这个数字。）我一时兴起，举手示意在场的医生或护士是否有人见过这样的病例。
当房间里超过一半的人举手时，我一定 audible gasped。这就是我们找到 1,000 名精英 HIV 控制者问题的答案！仅通过这个礼堂的医疗保健提供者，我们就有可能接触到 200 名这样的不寻常的个体。如果我们能够直接联系到全国各地的私人诊所的医生和护士，并请他们将他们的 HIV 控制者转介给我们，我们相信我们可以轻松达到必要的数量，以进行具有统计学意义的搜索，以确定是否存在特定的遗传变异，这些变异要么增强要么削弱免疫系统永久性地阻止 HIV 的能力。
马萨诸塞州综合医院 (MGH) 批准我们进行这样一项研究。然而，我们很快遇到了另一个障碍。我们向众多机构和组织提出的资助请求都石沉大海。他们似乎认为我们的目标太模糊，因为我们不知道我们在寻找什么，而且成功的几率似乎微乎其微。
当我们正在努力应对这种令人失望的停滞时，高盛（亚洲）前董事长马克·施瓦茨邀请我在纽约市一家酒店与他共进早餐。施瓦茨和他的妻子丽莎已经开始资助 MGH 和哈佛大学在非洲培训科学家和临床医生，以帮助解决艾滋病危机。在我们的会议上，施瓦茨问我还在做什么。在回答时，我表达了我对精英控制者项目的挫败感，并指出我将其视为掌握指导我们前进道路的关键信息。当我解释这项研究的逻辑时，施瓦茨立即来了兴趣。他问，为什么他和他的妻子不资助这项研究呢？令我惊讶的是，当我们分手时，施瓦茨夫妇承诺在未来五年内投入 250 万美元，以启动我们对精英 HIV 控制者的研究。这些资金将用于从全国各地招募患者，我们将指出他们的成功入组，以说服其他资助者支付遗传分析费用。
我们立即开始了这项研究，联系了美国所有主要的 HIV 医生和护士，并最终从欧洲、亚洲、澳大利亚和南美的患者那里收集了 DNA 样本。我们试图纳入来自非洲的精英控制者，但在寻找他们方面遇到了麻烦，因为当时在许多非洲国家，血液的病毒检测并未常规进行。哈佛医学院的 physician-scientist 弗洛伦西亚·佩雷拉组织了这项庞大的招募工作，最初由一名助手协助，后来增加到两名，再后来增加到三名助手。“比尔及梅琳达·盖茨基金会”为我们提供了为期五年、金额为 2000 万美元的赠款，以完成这些研究。
处理和分析数据几乎与收集样本花费的时间一样长。对于我们研究中的 974 名精英控制者和 2,648 名进展者中的每一位，我们使用自动化芯片系统测量了他们 DNA 中的约 130 万个 SNP。我们依靠博德研究所的大规模计算服务来比较两组人的 SNP。保罗·德巴克是该研究所的遗传学家，他领导了计算分析。
到 2009 年，我们得到了初步答案。在人类基因组的 30 亿个核苷酸中，精英控制者与更易患艾滋病的人相比，有 300 个 SNP 存在显着差异。进一步分析将这 300 个 SNP 缩小到仅仅 4 个，这 4 个 SNP 独立地与感染控制高度相关。所有四个都位于 6 号染色体内，已知 6 号染色体包含许多影响免疫功能的基因。但我们仍然不知道哪个基因或哪些基因是重要的，以及为什么重要。
至少我们现在知道该往哪里看了。接下来我们需要确定 6 号染色体区域的完整基因序列，我们的 SNP 告诉我们该区域很重要。尽管我们没有资金进行这种额外的详细测序，但一位杰出的医学生，贾晓明“谢尔曼”，为我们解决了这个问题。他使用来自其他大型遗传研究的大量数据集，开发出一种计算机算法，该算法基于每个人 SNP 的组合，准确地推断出该染色体特定片段的 DNA 核苷酸序列或密码字母，进而推断出该区域 DNA 编码的蛋白质中的氨基酸序列。
就像使用更高倍率的显微镜一样，谢尔曼的分析突然使图像变得清晰可见。精英 HIV 控制者和进展者之间的主要遗传差异归结为氨基酸的变化，这种变化影响了位于受感染细胞表面的 HLA 受体的凹槽形状。这个特殊的凹槽容纳了 HLA 受体展示的 HIV 蛋白片段。精英控制者受感染细胞上的 HLA-HIV 组合的某些形状使其非常容易被杀伤性 T 细胞看到，然后杀伤性 T 细胞摧毁受感染的细胞。这就像一个工厂工人，想要通知外界社区工厂已被制造炸弹的恐怖分子接管，将他的手和一块炸弹涂成鲜艳的橙色，然后向窗外挥舞，让路人看到。他的行动有助于当局注意到正在发生不好的事情，以便他们进来处理威胁。
在这里，终于找到了另一个缺失的谜题，以及马西和其他精英控制者多年来仍然健康的原因。从他们感染的最早时期开始，他们的免疫系统就维持着关键数量的健康 HIV 特异性辅助性 T 细胞，这些细胞为新激活的杀伤性 T 细胞提供至关重要的指示。反过来，这些免疫系统的步兵能够有效地找到并摧毁受 HIV 感染的细胞，因为这些注定要死亡的细胞表面的 HLA 分子在基因上被赋予了比绝大多数人的 HLA 分子更好地向杀伤性 T 细胞宣传入侵者存在的能力。
因此，通过将病毒水平保持在较低水平，这些高效的杀伤性 T 细胞保护剩余的辅助性 T 细胞免受感染。步兵保护将军，使免疫系统能够与病毒僵持。我们这种孤注一掷的遗传方法——从没有明确的假设开始，并依赖于全球 300 多名研究人员的合作——揭示了持久控制 HIV 感染的主要遗传基础归结为单一蛋白质 HLA 分子的特征。
再次，2010 年在《科学》杂志上发表的这些发现提出了新的问题。我们需要弄清楚如何在大多数感染者中重建精英控制者的免疫反应。此外，我们开始了解微调身体对特定疾病的防御能力需要什么，首先是需要增强辅助性和杀伤性 T 细胞的适当行动。[要了解有关癌症 T 细胞疗法的更多信息，请参阅埃里克·冯·霍夫的《对抗癌症的新盟友》；《大众科学》，2011 年 10 月。]
长期以来，免疫系统一直是对抗疾病的强大但不完美的伙伴。我们还有很多东西要学习，但我们希望很快就能帮助它填补空白。