一项新的研究发现，一种在正常大脑发育过程中指导干细胞的调节基因也可能在最常见的原发性脑癌的生长中发挥作用。哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所的研究人员在本周的《神经元》杂志上报告称，Olig 2 显然是恶性脑肿瘤（称为神经胶质瘤）形成的“门户”基因。他们表示，这一发现可能为这种每年影响约 19,000 名美国人的肿瘤带来新的疗法。
“事实证明，人们开始思考脑癌——以及其他实体肿瘤[如乳腺癌和前列腺癌]——的方式是，它们实际上可能是‘发育停滞’的干细胞，”研究合著者、达纳-法伯癌症生物学家查尔斯·斯蒂尔斯说，“不是正常的干细胞，[而是]发生突变的、发育停滞的干细胞样细胞，有点像在制造一个完美的神经元、少突胶质细胞或其他东西的半路上。”Olig2 编码转录因子 OLIG2，斯蒂尔斯解释说，它就像干细胞的“空中交通管制”；这种蛋白质维持细胞在早期大脑发育中复制的能力，然后指导它们发挥指定的作用，成为运动神经元或少突胶质细胞（一种胶质细胞，可以锚定并为神经元轴突提供保护鞘）。两年前，研究合著者、儿科肿瘤学家肯尼斯·利贡确定，所有恶性神经胶质瘤——每个肿瘤，但不一定是肿瘤中的每个细胞——都表达 Olig2。
斯蒂尔斯指出，这一发现促使该团队质疑 Olig2 是否在肿瘤的形成中发挥了作用。
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为了找到答案，研究人员将通常在人类恶性神经胶质瘤中发现的一对突变插入小鼠体内，其中一些小鼠的 Olig2 和 Olig1 功能被敲除，后者是一种编码蛋白质的基因，有助于正常发育过程中少突胶质细胞的成熟。所有对照组小鼠在注射含有两个癌变突变的病毒后 100 天内死亡。然而，91% 缺乏 OLIG1 或 OLIG2 转录因子的小鼠在注射后 39 周内没有出现肿瘤生长的迹象。为了确定 OLIG2 是否是促进肿瘤生长的唯一原因，科学家在一些敲除小鼠中重新表达了 OLIG2。它们都在接下来的 70 天内发展成致命的肿瘤。
斯蒂尔斯说：“看起来，驱动恶性神经胶质瘤的干细胞已经窃取——或者说是盗用了——维持构建正常大脑所需细胞发育的分子机制。”他补充说，该基因在正常和恶性发育中的作用方式相同：它通过阻止肿瘤抑制因子 p21 的表达来维持干细胞的复制，他将 p21 描述为“细胞周期控制的刹车踏板”。由于这种双重功能，研究人员将 Olig2 称为“门户”或“守门人”基因。
作者表示，他们的发现表明，蛋白质 OLIG2 是“抗肿瘤治疗的重要候选者”。但是，斯蒂尔斯说，不太可能很快就会有抑制 Olig2 的药丸，因为制药行业尚未将转录因子视为有吸引力的靶点。相反，他说，大型制药公司更倾向于瞄准生长因子受体，这就像细胞增殖的加速踏板。在脑癌病例中，涉及的主要生长因子是表皮生长因子。但是，它的受体并非大脑特有——它们也存在于肠道内壁以及血细胞中——这使得它们成为不良的药物靶点。
斯蒂尔斯解释说：“Olig2 基因作为潜在治疗靶点的魅力在于，它仅在大脑中表达，并且仅在大脑中的少数细胞群中表达——在干细胞和成熟的少突胶质细胞中。”
杜克大学医学中心的神经学家杰里米·里奇说，目前的工作为癌症干细胞的调控提供了令人兴奋的见解。“令人欣慰的是，这些研究可能会为新的疗法奠定基础，但我们还有很多关于如何在不影响正常干细胞的情况下最好地抑制癌症干细胞的知识需要学习，”他说。“此外，我们尚未开发出能够轻易抑制 OLIG2 等转录因子功能的药物。”