一万年前，当天花首次出现时，人类除了祈求神灵庇佑之外，几乎无能为力。这种后来被称为天花（variola）的病毒，首先侵袭鼻子或喉咙的内膜，然后在全身蔓延，直到皮肤上出现特征性皮疹，随后发展成充满病毒的水疱。在有记载的历史中，这种“斑点怪物”夺走了高达三分之一感染者的生命。仅在20世纪，它就夺去了超过3亿男女老少的生命。
然而，到20世纪70年代末，由于大规模疫苗接种运动保护了数百万人，并在他们上臂上留下了一个小疤痕，这种致命的瘟疫已从地球上被根除。由于在自然界中无处藏身——人类是该病毒的唯一宿主——天花被彻底消灭。今天，唯一已知的病毒样本被锁定在两个专门的政府实验室中，一个在美国，另一个在俄罗斯。除非发生灾难性的实验室事故、蓄意释放或病毒的基因改造，否则天花将永远不会再次在全球范围内传播死亡和苦难。
世界卫生组织组织了根除运动，并在索马里一家医院的工作人员记录了最后一例散发病例两年后，于1979年正式宣布一切正常。此后，没有哪个国家对公民进行常规天花疫苗接种，尽管在美国，自2001年9月11日恐怖袭击事件发生后，开始为某些卫生人员和部分武装部队成员接种疫苗。因此，整整一代人在未接触过疾病或疫苗（有时会引起严重的副作用）的情况下长大成人。
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问题就出在这里。天花疫苗不仅仅能预防天花病毒。任何接种过天花疫苗的人也会对天花病毒的近亲——包括猴痘和牛痘——产生免疫力。鉴于当时天花感染的规模要大得多，这种次要保护被认为是微不足道的益处。
现在天花疫苗不再广泛接种，问题就变成了：这些像天花一样属于
没有人知道猴痘和牛痘会随着时间推移发生怎样的变化，但病毒学家担心，如果它们发生突变，更容易在人与人之间传播，它们可能会给全球大部分地区带来灾难。这种可怕的可能性促使一小群病毒学家更多地了解这些——或任何其他——正在形成的潜在痘病毒瘟疫，以便在它们显示出发展成更具威胁性的形式的迹象时发出警报。
严重程度各异
痘病毒的历史和生物学为我们提供了一些线索，可以预测天花病毒的近亲在未来会如何发展。从历史上看，包括正痘病毒在内的60%困扰人类的病原体都起源于其他脊椎动物的体内。天花病毒现存的近亲——塔特拉痘病毒，于1968年从非洲的一只野生长爪沙鼠中分离出来。分子分析表明，天花病毒的进化祖先可能起源于非洲啮齿动物物种，可能现已灭绝。同样，牛痘和猴痘，尽管名称如此，但它们生活在田鼠、松鼠或其他野生啮齿动物体内。
圣路易斯大学的微生物学家马克·布勒说，当天花病毒的祖先最初传播到人类时，可能传染性不是很强。然后，他和其他研究人员推测，在某个时候，出现了一个更易传播的变种。这种关键的变化使得病毒能够通过感染者的咳嗽、呼气或喷嚏传播。与此同时，人类开始生活在更加拥挤的环境中，使得一个人将感染传播给另一个人的可能性大大增加。生物变化和环境改变的结合，为新兴病毒提供了成为全球瘟疫所需的优势。
然而，仅仅因为一种病毒容易传播，并不一定意味着它具有致命性。事实上，科学家仍然无法解释为什么痘病毒的严重程度差异如此之大。在大多数人中，牛痘、骆驼痘和浣熊痘感染只会引发皮疹，出现充满病毒的脓疱，这些脓疱会自行无害地消退。另一方面，猴痘感染在人类中可能非常致命。即便如此，并非所有的猴痘病毒都同样危险。在刚果盆地发现的最严重的亚型，会导致约10%的感染者死亡，而来自西非的另一种变种，几乎从不导致死亡。碰巧的是，2003年西非毒株在美国引起了有史以来首次记录在案的猴痘病例。此次疫情发生在美国六个州，导致19人住院，其中包括一名患有脑炎的儿童和一名失明女性，需要进行角膜移植。调查人员追溯到感染源头是来自加纳的啮齿动物，这些啮齿动物将病毒传播给了宠物草原犬鼠，草原犬鼠又感染了它们的主人。这种中间动物使得通常生活在与人类接触较少的动物体内的病毒能够传播到潜在的大量人群。
细微的基因差异可能有助于解释痘病毒感染严重程度的转变。例如，一些痘病毒拥有编码蛋白质的基因，这些蛋白质会干扰免疫系统有效应对感染的能力。当研究人员比较来自不同痘病毒的基因时，他们重点关注了一种在几种不同类型的痘病毒中发现的基因。在最致命的天花毒株中，该基因触发了一种蛋白质的产生，证据表明，这种蛋白质阻止了一些免疫细胞有效地协调它们对病毒的反击。但是，刚果盆地猴痘毒株（其致命性低于天花）中的等效基因，提供了编码一种短得多的蛋白质的遗传指令。当研究人员观察到较温和的西非猴痘变种时，发现该基因完全缺失，并且无法制造出有问题的蛋白质。因此，证据表明，刚果盆地猴痘毒株中较短的蛋白质，不知何故使其致命性低于天花。
研究人员推测不同种类的痘病毒如何获得这种基因和其他基因，这表明了为什么猴痘及其近亲可能会变得比现在更危险的威胁。这些基因对于痘病毒复制并非必需，但它们似乎是病毒在进化史上从其感染的生物体中获得的基因的忠实副本。然而，奇怪的是，病毒在正常的感染周期中，根本不会接近储存在宿主细胞核中的遗传物质。
一种可能的解释，在痘病毒学家中很流行，认为人类或其他脊椎动物宿主同时感染了痘病毒和逆转录病毒。研究人员说，这种共同感染可能相当普遍。众所周知，逆转录病毒会将其自身的基因整合到宿主的DNA中。（人类基因组约8%由起源于逆转录病毒的DNA组成。）细胞内逆转录病毒的不寻常的生化活动，有可能使痘病毒捕获其宿主的基因。
如果这是真的，这个假设可能会被证明是不祥之兆。痘病毒在基因上是稳定的，通常不会快速突变。如果它们可以从其宿主那里窃取使其毒性更强的基因，那么就无法预测一种相对无害的，更不用说已经致命的痘病毒，在适当的情况下会做出什么。从温和到危险威胁的转变，可能比任何人先前怀疑的发生得更快且更不可预测。
天花的“小表亲”
目前，猴痘比其任何病毒近亲都更有可能成为全球威胁。病毒学家将其称为天花的“小表亲”，部分原因是它引起的疾病在临床上与天花无法区分。该病毒于1957年首次在圈养猴子中报告，证据表明，它通常生活在非洲啮齿动物中，可能是绳松鼠。迄今为止，疫情主要发生在非洲中部，值得注意的例外是2003年的美国和2006年的苏丹。
加州大学洛杉矶分校的流行病学家安妮·W·雷蒙在2002年于刚果民主共和国的金沙萨，首次听说当地居民感染了猴痘。她不知道有多少人被感染，他们是如何接触到病毒的，也不知道病毒是否会传播给其他人。但她知道这种疾病危及生命，并想了解更多信息。
雷蒙有着金色的头发和精心修饰的脚趾甲，很难被误认为是刚果偏远丛林中的当地人。然而，她曾在非洲历史本科阶段研究过该国的政治，并且能说流利的法语（在以前的比利时殖民地仍然使用法语），以及林加拉语和其他当地语言。她开始四处打听。“我只是和合适的人交谈，问了合适的问题，”她说。“我开始清楚地意识到，实际病例可能比报告的要多得多。”
但是如何找到它们呢？不出所料，鉴于刚果农村地区医疗保健设施的匮乏，很少有病人寻求临床医生的帮助。而那些已经康复的人，很难通过血液检测来识别，因为无法判断痘病毒抗体的存在，是早期天花疫苗接种的结果，还是另一种痘病毒感染的结果。评估猴痘的发生率，需要找到正处于急性猴痘感染发作期的人，这时可以从皮肤上的脓疱中检测病毒本身。
雷蒙开始她的探索，首先在森林深处建立了一个研究地点。那里没有道路，没有手机信号，也没有无线电传输。她租用飞机进出，花费数天时间步行、乘独木舟和摩托车，在刚果内陆讲林加拉语的村民中追踪猴痘病例。
结果令人震惊。与世界卫生组织在1981-1986年收集的类似数据相比，雷蒙发现人类猴痘病例的数量增加了20倍。即便如此，她认为她在2010年发表的调查结果仍然被低估了。“这只是冰山一角，”她断言。毕竟，世卫组织在30年前开展了一项规模更大、资金更充足的猴痘调查行动。与早期规模更大的努力相比，雷蒙的团队无疑遗漏了更多的病例。
猴痘的兴起
尽管猴痘病例的激增超出了任何人的预期，但这并非出乎意料。毕竟，该国大部分人口都没有接种过痘病毒疫苗。（刚果民主共和国于1980年停止接种天花疫苗。）
进一步的研究表明，还有其他因素在起作用。生态学家詹姆斯·劳埃德-史密斯是雷蒙在加州大学洛杉矶分校的同事，他使用计算机模型来研究疾病如何从动物传播到人类。根据他对雷蒙数据的分析，天花疫苗的撤回以及随后对相关痘病毒免疫力的丧失，并不能完全解释病例的激增。他说，肯定也至少增加了五倍的“溢出”事件，即病毒从受感染的啮齿动物传播到人类。
为什么猴痘可能更频繁地传播到人类，这仍然是一个推测的问题。可能是持续清理土地用于农业用途和燃烧木材，使越来越多的人接触到受感染的松鼠、老鼠和其他啮齿动物。此外，由于刚果内战，更多的当地人可能被迫食用可能受感染的动物。2009年的一项调查（于2011年10月发布）发现，刚果农村地区有三分之一的人食用在森林中发现的死啮齿动物，并且具有提示性的是，35%的猴痘病例发生在狩猎和耕作季节。（大多数人通过与受感染动物的密切接触感染猴痘，例如处理或食用它们。）
雷蒙和其他病毒学家担心，随着感染人类的机会增多，猴痘可能会更好地适应人体。布勒研究了正痘病毒在人类和动物中引起疾病的方式。他说，猴痘“已经可以杀死人类”，并且它也可以在个体之间传播——只是传播性不强。将猴痘转变为更具传染性的人类病原体可能只需要对当前的病毒特征进行一些微小的调整。
牛痘的传播
关于人和动物感染啮齿动物传播的牛痘病毒的报告也在增加——这次是在欧洲。
牛痘感染在大多数人中是轻微的。在病毒进入细胞并解除宿主最初的免疫反应后，受害者产生的病毒猎杀抗体可以阻止病原体传播到全身组织。但在免疫系统减弱的人群中，例如感染艾滋病毒、癌症化疗或接受治疗以预防移植器官排斥的人群中，情况并非如此。“他们可能会患上类似天花的疾病，并且可能会死亡，”英国利物浦大学的马尔科姆·贝内特说。公共卫生专家估计，自1972年以来，美国免疫功能低下的人群数量增加了100倍，这些人现在容易受到牛痘和其他痘病毒引起的严重疾病的侵害。
兽医病理学家贝内特研究野生动物中牛痘的生态和进化。他说，在英国，牛痘通常无害地寄生在田鼠、野鼠和林姬鼠体内。家猫从它们捕猎的啮齿动物身上感染病毒。然后，它们将照顾它们的人（通常是近距离接触）暴露于牛痘，这一连锁事件占英国所有人类牛痘病例的一半。
与猴痘一样，牛痘也已开始入侵其正常宿主范围之外的生物。由于温和的冬天和其他有利的气候条件，田鼠数量激增，大鼠可能已开始在牛痘传播中发挥中间作用，类似于草原犬鼠在2003年美国猴痘爆发中所起的作用。“已经有大量与动物园或宠物相关的报告，与大鼠有关，”美国疾病控制与预防中心的流行病学家玛丽·雷诺兹说。她指出，这种趋势“可能相当令人担忧，因为黑鼠和褐鼠肯定在全球范围内非常有效地传播”。如果牛痘在大鼠中扎根，而不仅仅是在田鼠和林姬鼠中，那么可能会有数百万人更容易被感染，例如，被咬伤或接触到它们的粪便。
事实上，正痘病毒非常擅长在新的物种中定殖。例如，用于制造现代天花疫苗的牛痘病毒，现在在巴西的奶牛以及印度的水牛中自由繁殖。雷诺兹指出，还有“一系列尚未分离或完全表征的正痘病毒”。如果有合适的机会，那些不太熟悉的痘病毒株可能会将其范围扩展到新的地区和物种。“有些会对人类致病，”贝内特补充说。“它们只是还没有成功地实现物种跳跃。”
武装起来并保持警惕
随着从未接种过天花疫苗的人群不断增长，痘病毒学家预计，人类猴痘、牛痘和其他痘病毒病例的发生率将继续上升。
如果这些痘病毒中的任何一种变得擅长危害人类，那么就需要新的药物和疫苗——以及使用它们所需的资源——来遏制这种威胁。由于9/11事件后对蓄意释放天花的担忧，正在开发大量新的疫苗和药物来对抗天花。这些药物也可能为预防自然出现的新型痘病毒提供保护。但是生产和分发它们，以及防范其不可避免的副作用，将是一项复杂且代价高昂的任务。新型天花疫苗，例如巴伐利亚-北欧公司的Imvamune，被设计为即使对免疫功能低下的人也安全接种，但它们必须以更高的剂量给药，并且需要接种两剂而不是一剂，这使得它们比传统的天花疫苗更昂贵。Siga Technologies公司生产的一种名为ST 246的新药，可以阻止正痘病毒从宿主的一个细胞传播到另一个细胞。尽管尚未获得美国食品和药物管理局的批准，但联邦政府已经购买了大量的ST 246，并将其添加到国家生物防御储备库中。
在刚果河盆地农村地区等卫生资金有限的地方，目前最好的希望似乎是加强监测，并结合社区教育计划。例如，美国疾病控制与预防中心与当地卫生官员和志愿非政府组织在刚果民主共和国开展的一项猴痘教育计划，将当地能够识别猴痘病例的人的比例从23%提高到61%。雷蒙对猴痘的艰苦监测工作也在继续进行，新的研究旨在对今天感染动物和人类的变种中的基因进行测序，以了解病毒可能正在发生怎样的变化。更好的检测意味着有更多的机会照顾和隔离受感染的个体，从而减少病毒突变成新的形式，并在人与人之间更有效地传播的机会。
当那位21岁的索马里医院工作人员在1977年清除他的天花感染时，痘病毒与人类之间的古老战争可能并未结束。凭借新的工具和更好的监测，科学家们比以往任何时候都武装得更好，也更加警惕。但是，为了防止另一种瘟疫降临人类，社会将需要在未来一段时间内保持这些防御措施。