在纽约州扬克斯市哈德逊河附近一栋三层办公楼内，一家名为ContraFect的小型生物技术公司正准备测试一种remarkable杀死人类体内细菌的新方法。抗生素经过多年的使用和过度使用，已经失去了对抗快速进化细菌的优势，从葡萄球菌感染到肺结核，一切都变得更具破坏性、致命性和难以治疗。传统的抗生素主要来源于土壤细菌和真菌产生的化学物质，而ContraFect公司在噬菌体中找到了替代方案：噬菌体是感染细菌并劫持其内部机制的病毒。在自然界中，噬菌体会产生称为溶菌酶的酶，导致细菌崩解，并释放出数百个新的噬菌体。ContraFect公司认为，它可以利用这些溶菌酶来治疗人类的细菌感染。
预计今年将开始首次患者安全试验。对于洛克菲勒大学71岁的微生物学家文森特·菲舍蒂来说，这是一个他已经等待了几十年的时刻。他出生于长岛一个工人阶级家庭，曾想成为一名牙医，但在本科期间迷上了微生物学。他晚上攻读硕士学位，白天作为猩红热项目的技术员支付账单，并对噬菌体产生了浓厚的兴趣。经过多年的研究，他在2001年证明，溶菌酶可以帮助小鼠对抗链球菌咽喉感染。军方也看到了溶菌酶的潜力，溶菌酶可以在手术前给药以预防感染，或在表面喷洒以清洁受炭疽攻击污染的区域。
更广泛地说，研究人员对使用噬菌体混合物治疗顽固感染表现出新的兴趣。这种策略在前苏联得到了发展，但在美国却几乎被忽视。尽管一些美国公司已获得食品和药物管理局的批准，可以将杀死沙门氏菌和大肠杆菌的噬菌体添加到包装肉类和其他食品产品中，但在人类治疗中广泛采用噬菌体疗法仍然存在一些技术和实际挑战。
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《大众科学》与菲舍蒂进行了对话，以了解更多关于噬菌体在人类健康方面的希望和风险。以下是节选。
大众科学：您最初是如何对科学产生兴趣的？
菲舍蒂：我在长岛长大，我的家人在池塘旁边经营一家园林绿化公司。大约12岁的时候，我的父母给我买了一台显微镜。当时没有互联网或任何东西来分散我的注意力，所以我从池塘里取水样，晚上花时间观察在水样中游动的微生物：眼虫、草履虫和各种各样的东西。我花了几个小时只是摆弄那个东西。当我在斯塔滕岛的瓦格纳学院上第一门微生物学课程时，我意识到这真的是我喜欢做的事情，我就坚持了下来。
您是什么时候第一次了解噬菌体的？
我的第一份工作是在洛克菲勒大学担任实验室技术员，与医生科学家约翰·扎布里斯基共事。当时，纽约大学的科学家最近发现，百日咳毒素——导致百日咳的毒素——是由细菌携带的噬菌体产生的。我们想知道，导致猩红热的毒素是否也受噬菌体控制。我们发现确实如此。在这种情况下，链球菌细菌携带一种噬菌体，该噬菌体具有猩红热毒素的基因。当噬菌体在感染人的链球菌生物体内复制时，它会产生毒素，导致皮肤发红和与猩红热相关的高温。我们现在知道噬菌体是大多数毒素相关疾病的罪魁祸首。
噬菌体在环境中有多重要？ [换行]
每一克土壤，每一立方厘米的水，都至少有1000万到1亿个噬菌体。噬菌体是地球上数量最多的生物实体。它们存在于我们触摸、食用、饮用的所有东西中。我们一直在摄入噬菌体。它们存在于我们的肠道、我们的粘膜、我们身体的每一个地方。噬菌体不断感染并杀死细菌。然后耐药细菌再次生长出来，这个过程继续进行。每两天，地球上一半的细菌会被噬菌体杀死。
这是一个巨大的动态过程，细菌和噬菌体都需要彼此才能生存。我的观点是——我不知道是否有人真的相信这个观点——因为噬菌体的数量是细菌的10倍，所以真正控制地球的是噬菌体。它们控制着一切。
科学家们是什么时候意识到噬菌体可以用于医学的？
大约100年前，当噬菌体首次被发现时，抗生素还不存在，人们认为这里有一种可以杀死细菌的物质——我们现在可以利用它来杀死引起感染的细菌。在美国，辉瑞公司是最早开始开发噬菌体作为治疗剂的公司之一，它在布鲁克林设有一家工厂，用于培养噬菌体以控制感染。但就在同一时期，抗生素被发现了，我们放弃了噬菌体作为在美国控制感染的一种手段。我们选择了抗生素方法。
而苏联研究人员走了另一条路？
没错。包括格鲁吉亚第比利斯的一家研究所在内的几家研究所，仍然有一个活跃的噬菌体项目。患有感染，主要是糖尿病足溃疡，无法通过普通抗生素治愈的人可以去那里接受噬菌体混合物的治疗。它确实有效，但这真的是一种精品式治疗。与可以杀死多种不同生物的抗生素不同，噬菌体的独特之处在于它们只杀死特定的细菌。基本上，当您去第比利斯时，他们会培养您脚上的细菌，他们会开发一种针对这些细菌的噬菌体混合物，您将在那里接受几周的治疗。在美国，德克萨斯州拉伯克市西南地区伤口护理中心的兰德尔·沃尔科特也一直在使用噬菌体治疗伤口感染中耐药细菌。
抗生素耐药性的上升是否促成了人们对噬菌体相关疗法的重新兴趣？
是的。抗生素耐药性是一个非常严重的问题，它提出了两个问题。首先，细菌现在正变得对多种当前的新一代抗生素产生耐药性。目前最大的问题是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，或MRSA，以及耐万古霉素的葡萄球菌正在出现。对于接受手术且免疫系统受损的患者来说，这已经是一个问题。但不久之后，你我就可能会因为一个小手术而住院，感染上这些生物之一，并变得病情严重。没有太多可以用来治疗你的方法，而且这种类型的感染不仅在医院，而且在社区中也变得越来越普遍。
第二个问题是大型制药公司不再从事抗生素业务。对于他们来说，开发一种生物体会很快对其产生耐药性的抗生素，成本太高了。这令人不安，因为他们是最有能力开发抗生素的公司，我认为继续开发抗生素是他们的责任。
噬菌体疗法的障碍是什么？
首先，俄罗斯[和前苏联]的成功案例没有得到充分的记录。当两个人的伤口类型相似时，这些伤口不一定用完全相同的噬菌体治疗。因此，很难以真正科学的方式记录成功。
另一个问题是你需要使用噬菌体混合物来杀死单一生物。复杂的混合物可能难以获得FDA的批准。噬菌体也会从细菌中拾取DNA，因此FDA会想知道它们拾取了什么DNA。噬菌体疗法公司正在努力，但这并不是说永远无法实现，但他们真的面临着一场艰苦的战斗，试图获得噬菌体疗法用于人体的批准。
是否有其他方法可以利用噬菌体在医学中的优势？
我们开发了一种方法，即使用噬菌体裂解酶。当噬菌体进入细菌时，它们会接管细胞以产生新的病毒颗粒。在周期的最后，噬菌体必须从细菌中出来。它们通过产生一种裂解酶来做到这一点，这种酶会降解细菌细胞壁，导致细菌爆炸。我们已经纯化了这种酶，我们将其添加回我们的细菌细胞中。它会在细胞壁上钻一个洞，导致细菌几乎立即死亡。在人体中，溶菌酶可以直接应用于皮肤或粘膜，或注射到血液中。由于它们很快从体内清除，并且不会分解人体组织，我们预计它们是安全的。
您是如何意识到这些酶可以用于治疗的？
大约40年前，我为我的博士论文纯化了其中一种溶菌酶。当时，我使用这种酶来降解链球菌细菌的细胞壁，以研究表面蛋白，但我真正的医学突破大约发生在10年前。我有一些患有A组链球菌咽喉炎的小鼠。当我将溶菌酶递送到这些小鼠的喉咙中时，我发现它很快杀死了链球菌。然后我意识到这些酶可以以治疗方式使用。这是一个“啊哈！”时刻。这是有史以来第一次有人在动物模型中使用溶菌酶并显示出治疗效果。
从那时起，我们已经在实验室动物中使用溶菌酶来治疗心内膜炎（一种心脏瓣膜感染），我们已经使用它们来研究脑膜炎（一种大脑感染）。我们还使用溶菌酶来治疗肺炎、B组链球菌感染和菌血症（一种血液感染）。这些酶非常稳定，可以冷冻或干燥多年，并且仍然保持其活性。
这令人印象深刻。其他科学家是否看到了同样的治疗潜力？
这很困难。人们说，“这很有趣，但是——” 制药行业担心我们的免疫系统会产生针对这些溶菌酶的抗体并中和它们。此外，它还担心我们拥有的酶非常特异：链球菌酶只杀死链球菌，肺炎球菌酶只杀死肺炎球菌，炭疽酶只杀死炭疽杆菌。人们说，“你知道，这些酶太有针对性了。我们需要广泛活性酶。”
我们现在有具有相当广泛活性的酶，但广泛活性不是正确的方向，因为你会杀死太多好细菌。当你杀死好的生物时，你会遇到其他问题。你最好只杀死你想杀死的生物，而不会造成附带损害，并且杀死对健康和福祉必要的生物。我认为一切都开始朝着那个方向转变：尝试只杀死你想杀死的生物，而不会破坏你身体里的一切。
这些溶菌酶还可以以其他方式用于保护人类健康吗？
没错。我们开发了一种可以杀死炭疽杆菌的酶。政府花了10年时间才意识到，如果发生炭疽恐怖袭击事件，炭疽芽孢泄漏到一个城市，将需要数十年才能安全地从环境中清除所有这些芽孢。要做到这一点，你需要使用腐蚀性材料。我们在实验室中所做的是，将炭疽溶菌酶与一种天然化学物质结合起来，这种化学物质会诱使炭疽芽孢发芽。在20分钟内，你可以杀死99.99%的芽孢。它是全水性的，非常安全，因此可以用于净化大面积受芽孢污染的表面。
你可以想象这可以用于杀死农业中的细菌，或通过在手术前后拭擦患者来控制医院中的MRSA。噬菌体也正在被用于杀死包装肉类上的细菌。
细菌难道不会对溶菌酶产生耐药性吗？
到目前为止，我们还没有发现任何对这些酶产生耐药性的细菌。我认为这实际上是基于这些酶在数十亿年的进化过程中进化到粘附细菌无法改变的部分的方式。永远不要说永远不会，但耐药性发展的可能性非常罕见。
ContraFect公司针对MRSA的首个临床试验将于今年开始，使用您发现的溶菌酶CF-301。这是溶菌酶的首次人体试验吗？
没错。这将是溶菌酶首次用于人体。
我想您对此非常兴奋吧？
非常兴奋。花了10年的努力才走到这一步。