细胞关停:诱导多能干细胞的潜力不及胚胎干细胞

人们曾希望使用重编程的成熟细胞能够成为胚胎干细胞的非争议性替代方案。但诸如低复制率和早期衰老等问题阻碍了它们在生成分化细胞方面的功效


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将细胞重编程使其具有与胚胎细胞相同能力的行为,显然会导致异常细胞出现异常衰老和死亡,这表明要证明此类细胞真的像胚胎干细胞一样,并能在治疗中找到用途,还有很长的路要走。

胚胎干细胞是多能的,能够产生所有细胞类型,并能保存更多胚胎组织。为了避免围绕这些细胞的争议,世界各地的科学家都在探索对成熟细胞进行重编程,使其同样具有效力,希望这种诱导多能干细胞 (iPS) 有朝一日能够帮助替换患病或受损的组织。人类 iPS 细胞向特定组织类型(如心脏、神经元、肝脏、胰腺和眼睛)的受控分化正在取得快速进展。

“你在媒体和科学界听到所有关于 iPS 细胞 与胚胎干细胞完全相同,它们可以通过消除对胚胎的需求来解决所有争议的对话,”马萨诸塞州伍斯特市高级细胞技术公司的首席科学官、干细胞科学家罗伯特·兰扎说。“人们对 iPS 细胞充满兴奋,但没有人想听到问题。”

兰扎和他的同事研究了来自 8 个人类 iPS 细胞系和 25 个胚胎干细胞系的一系列细胞类型。他们最初发现,人类 iPS 细胞确实可以产生具有类似于胚胎干细胞的血管、血细胞前体和视网膜细胞,尽管效率明显降低。

然而,进一步的研究表明,来自 iPS 细胞的细胞比来自胚胎干细胞的细胞具有明显更高的细胞死亡率或细胞凋亡。此外,虽然形成的血管细胞也可以形成毛细血管样结构,但它们和视网膜细胞都会过早老化,失去分裂能力。

此外,虽然来自胚胎干细胞的细胞在增殖方面表现出色——如果人们想为临床应用培养足够数量的细胞,这可能是一个关键特征——但来自 iPS 细胞系的细胞则要弱得多。“这不仅仅是小小的差异,而是高达 1,000 到 5,000 倍的活动量差异,相当于没有足够的细胞来涂抹笔尖到足以填满整个试管的细胞的差异,”兰扎说。

“我们发现这一点时感到非常沮丧,”兰扎补充道。他指出,他的公司原计划今年向美国食品和药物管理局申请在临床试验中使用来自 iPS 细胞的红细胞和血小板,但“在这一点上,这些细胞的治疗方法还需要数年时间。”

此前有研究表明 iPS 细胞容易形成癌症,因此人们已经对在疗法中使用 iPS 细胞感到担忧。“我们的研究结果表明,iPS 细胞的问题不仅仅涉及一两个或少数几个异常的 iPS 细胞逃逸到体内并形成肿瘤,而是整个细胞群都被搞砸了,”兰扎说。

尽管目前还没有涉及 iPS 细胞疗法的临床试验,但研究人员目前正在对它们进行药物测试。“我们的结果表明,如果这些实验中的细胞正在衰老并发生细胞凋亡,那么我们从中得出的任何结论可能并不适用于正在对它们进行测试的药物,而是适用于细胞的来源方式,”兰扎说。

iPS 细胞中出现的异常可能与用于制造它们的病毒有关。研究人员未发表的结果暗示,通过无病毒重编程策略(例如使用蛋白质或小分子药物的策略)制造的 iPS 细胞中,发现的异常现象明显较少。“最明显的解释是,你不能用病毒切割 DNA 而不期待后果,”兰扎说。他和他的同事在 2 月 11 日的《干细胞》杂志上在线详细介绍了他们的发现。

“这表明 iPS 细胞有很多问题,但这并不意味着它们没有潜力——只是目前的制造方法不能实现,”北卡罗来纳州温斯顿-塞勒姆市维克森林大学浸信会医疗中心再生医学研究所所长、组织工程师安东尼·阿塔拉说。“这是一个可以解决的问题,但看起来应该避开那些不进行细胞基因改造的方法。”

加利福尼亚大学旧金山分校 (U.C.S.F.) 医学院的细胞和干细胞生物学家奥尔加·根巴切夫指出,未来的研究不仅应比较胚胎干细胞、iPS 细胞和成人干细胞的分化方式,还应关注这些细胞移植后所处的微环境对它们的特性(包括突变成癌细胞的倾向)产生的影响。“这项研究的主要障碍是时间:我们需要时间和协调一致的国际努力,”她说。

“我们不应该对这些结果感到沮丧和绝望,而应该认为它们指引我们去解决必须解决的问题,”U.C.S.F. 的发育和干细胞生物学家苏珊·费舍尔评论道。“例如,这些细胞会过早衰老。好吧,有很多控制衰老的主要途径。我们希望研究这些途径,了解这些 iPS 细胞中发生了什么,看看我们是否可以修复它们。”

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