它被称为阳光疗法，在20世纪早期，抗生素时代之前，它是唯一已知的有效治疗肺结核的方法。没有人知道它为什么有效，只知道被送到阳光充足的地方休养的肺结核患者常常恢复健康。早在1822年，人们就发现了同样的“疗法”可以治疗另一种历史性的灾难——佝偻病，这是一种儿童期畸形疾病，原因是无法形成硬化的骨骼。18和19世纪的欧洲，佝偻病的发病率一直在上升，这与工业化和人口从农村向污染严重的城市迁移同时发生。当时，一位华沙医生观察到，这个问题在波兰农村儿童中相对罕见。他开始用城市儿童做实验，发现仅靠阳光照射就能治愈他们的佝偻病。
到1824年，德国科学家发现，鳕鱼肝油也具有极好的抗佝偻病特性，尽管这种疗法并没有广泛流行，部分原因是医生们还不理解食物可能含有对健康至关重要的微量营养素。又过了近一个世纪，科学家们才将膳食疗法治疗佝偻病与阳光的有益作用联系起来。20世纪早期的研究人员表明，当用辐照过的皮肤喂养人工诱发佝偻病的大鼠时，其治疗效果与鳕鱼肝油相同。皮肤和鱼油中的关键共同元素最终在1922年被确定，并被命名为维生素D。那时，“生命胺”或维生素的概念是一个流行的新科学话题，随后对维生素D在体内功能的研究在很大程度上受到了维生素D作为人类只能从食物中获取的必需微量营养素之一的形象的影响。
与佝偻病的联系也引导了接下来50年内的大部分维生素D研究，使其专注于理解该分子在骨骼构建中的作用，以及它如何在肾脏、肠道和骨骼本身中发挥作用，以帮助控制钙从血液流入和流出骨骼的流量。然而，在过去的四分之一个世纪里，对维生素D功能的研究范围已经扩大，揭示了所谓的阳光维生素的作用远不止构建骨骼。大量证据现在表明，维生素D具有强大的抗癌作用，并且还是免疫系统反应的重要调节剂。此外，当血液中的维生素D水平远高于许多人群的水平时，其新近被认识到的许多益处才能最大化。这些发现，以及将低维生素D水平与疾病联系起来的流行病学数据，都支持这样一种可能性，即广泛的维生素D缺乏正在导致多种严重疾病。
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多功能开关
为了理解关于维生素D的新发现，首先回顾一下维生素D实际上是什么，以及它如何在人体内使用是有帮助的。人们可以从有限的食物来源（如脂肪鱼和鱼油）以及今天的膳食补充剂中获得被称为维生素D的分子。但是，我们也可以通过皮肤暴露于紫外线B（UVB）光时发生的化学反应来自行制造。严格来说，维生素D根本不是维生素，因为在适度的UVB照射下，我们不需要从食物中获取它。然而，在世界温带地区，一年中长达六个月的时间里，UVB光不足以诱导皮肤中足够的维生素D合成，这时膳食来源的维生素D就变得至关重要。
术语“维生素D”通常统指来自这两种来源的非常相似的分子。维生素D3，也称为胆钙化醇，是由称为角质形成细胞的皮肤细胞，在UVB光的照射下，通过胆固醇分解产物7-脱氢胆固醇产生的。维生素D2或麦角钙化醇，来源于类似的植物甾醇，所得分子具有轻微的结构差异，使其与D3区分开来。然而，这两种形式在体内都没有任何生物活性。首先，任何一种分子都必须通过一系列相关的酶进行修饰，这个过程称为羟基化，它会添加三分之二的水分子来生成25-羟基维生素D（25D）。
这种转化主要发生在肝脏中，但皮肤内的各种细胞类型也能够在局部进行这种转化。尽管如此，肝脏产生的25D仍然是血液循环中维生素D的主要形式。当身体需要时，还需要最终转化为具有生物活性的形式——25D被进一步羟基化，变成1,25-二羟基维生素D（1,25D）。执行这项任务的酶，1α-羟化酶，最初是在肾脏中发现的，肾脏处理负责产生体内大部分循环的1,25D供应。
然而，科学家们现在再次认识到，许多其他组织，包括免疫系统细胞和皮肤细胞，也可以制造这种酶并自行进行25D转化。因此，皮肤在器官中是独一无二的，因为它能够在UVB光照射下，从头到尾制造具有生物活性的1,25D，尽管其他组织中循环的25D局部产生1,25D是维生素D生物活性的重要来源，直到最近才被人们认识到。然而，一旦考虑到维生素D活性的广度，就很容易理解为什么为局部使用制造其活性形式的能力可能对某些类型的细胞很重要。
1,25D分子充当一个开关，可以在人体几乎所有组织中“打开”或“关闭”基因。这种形式的维生素D通过附着在一种称为维生素D受体（VDR）的蛋白质上发挥作用，该受体充当细胞核内的所谓转录因子。一旦与1,25D结合，VDR蛋白就会寻找一种伴侣蛋白，即类视黄醇-X受体（RXR），它们形成的复合物会结合到细胞DNA的特定区域，该区域与靶基因相邻。它们与DNA的结合会诱导细胞机制开始将附近的基因转录成细胞将翻译成蛋白质的形式。
通过使细胞制造特定的蛋白质，1,25D改变了细胞功能，这种触发不同细胞中基因活性的能力是维生素D广泛生理效应的基础。因为维生素D是一种在一个组织中制造并在体内循环，影响许多其他组织的物质，所以它在技术上也是一种激素。事实上，VDR属于一类称为核受体的蛋白质家族，这些蛋白质对强大的类固醇激素（如雌激素和睾酮）做出反应。
据信至少有1000个不同的基因受到1,25D的调节，其中包括几个参与人体钙处理的基因，这些基因解释了维生素D在骨骼形成中的众所周知的作用。然而，在过去的二十年中，科学家们已经确定了许多其他受体内维生素D活性影响的基因，包括在各种细胞防御中发挥关键作用的基因。
维生素D强化
自20世纪80年代以来，各种证据表明维生素D对癌症具有保护作用。许多流行病学研究表明，阳光照射与某些类型癌症的发病率之间存在很强的负相关关系。动物和细胞培养研究支持了这种关联，并有助于查明可能涉及的机制。
例如，在头颈癌小鼠模型中，一种名为EB1089的化合物，它是1,25D的合成类似物，使肿瘤生长减少了80%。在乳腺癌和前列腺癌的动物模型中也获得了类似的结果。鉴定被这种合成形式的维生素D激活的基因有助于解释这些反应。不受控制的增殖或生长是肿瘤细胞的一个标志，EB1089被证明可以通过改变许多不同基因的活性来抑制细胞的繁殖能力。该化合物增强的一个基因——GADD45a——以触发DNA受损的正常细胞的生长停滞而闻名，从而降低了它们癌变的风险。此外，EB1089还激活指导肿瘤细胞变得更加分化的基因，成熟状态限制了细胞的增殖能力。
另有十几个参与细胞能量管理和自我解毒的基因也与EB1089的抗肿瘤作用有关。这种实验性化合物，在化学设计上具有类似1,25D的活性，但不会导致有毒水平的钙在血液和身体组织中积聚，是制药公司开发的几种潜在的癌症疗法之一，旨在利用维生素D强大的抗肿瘤特性。
事实上，我们在麦吉尔大学的实验室小组也在2004年研究维生素D的癌症相关作用时，无意中发现了一种完全不同的由1,25D控制的生理防御形式。近年来，科学家们通过扫描人类基因组的某些部分，寻找维生素D反应元件（VDREs）——位于基因附近，VDR-RXR蛋白复合物与之结合的独特DNA代码序列——发现了许多受维生素D调节的基因。我们与蒙特利尔大学的Sylvie Mader合作，使用了一种计算机算法来扫描整个基因组，寻找VDREs并绘制它们相对于附近基因的位置。
尽管这些绘图研究确实帮助我们更好地理解了维生素D的一些抗癌作用，但它们也揭示了VDREs靠近两个编码抗菌肽的基因，即cathelicidin和defensin beta 2。这些小蛋白质充当针对多种细菌、病毒和真菌的天然抗生素。我们通过培养的人体细胞研究追踪了这一线索，发现暴露于1,25D会导致细胞制造防御素β2肽的量相对适度增加。但在许多不同的细胞类型中——包括免疫系统细胞和角质形成细胞——cathelicidin的产生量急剧增加。接下来，我们证明了用1,25D处理过的免疫细胞，当暴露于病原菌时，会释放出因子——据推测是cathelicidin——杀死细菌。
加州大学洛杉矶分校的Philip Liu和Robert Modlin及其合作者去年通过证明人体免疫细胞通过制造VDR蛋白和将循环的25D转化为具有生物活性的1,25D的酶来响应细菌细胞壁，从而大大推进了这一研究方向。在该小组的实验中，这些事件诱导免疫细胞开始产生cathelicidin，并表现出对多种细菌的抗菌活性，包括一种可能最令人感兴趣的细菌：结核分枝杆菌。因此，该小组首次揭示了阳光疗法治疗肺结核的神秘功效的合理基础：阳光照射下的康复者的维生素D提升可能为他们的免疫细胞提供了产生天然抗生素所需的原料，从而抵抗结核杆菌。
随着我们对维生素D生理学的理解不断深入，研究人员逐渐认识到，维生素D在体内的许多保护作用可能源于该分子在皮肤中的起源功能。1,25D对癌细胞的生长抑制作用在这种情况下是有道理的，因为已知过度的UVB照射会损害皮肤细胞的DNA，从而导致它们癌变。一些人还推测，维生素D调节的抗菌反应可能是一种适应，它可能已经进化出来以补偿维生素D在抑制某些其他免疫系统反应（特别是那些导致过度炎症的反应）中的作用。正如我们许多人从经验中非常清楚地知道的那样，过度的UVB照射会导致皮肤晒伤，这在组织水平上会导致液体积聚和炎症。虽然有限的炎症是伤口愈合和帮助免疫系统抵抗感染的有益机制，但过多的炎症会造成自身的破坏。
因此，也许不足为奇的是，现在有大量工作表明，1,25D也充当抗炎剂，通过影响免疫细胞相互作用发挥作用。例如，不同亚型的免疫细胞通过分泌称为细胞因子的因子来启动特定类型的免疫反应进行交流。维生素D已被证明可以通过抑制细胞因子串扰来抑制过度的炎症反应。
维生素D在预防炎症方面的自然作用的直接证据首先来自20世纪90年代早期的动物实验，这些实验表明，用1,25D治疗的小鼠可以免受通常与伤口和化学刺激物二硝基苯相关的炎症，而维生素D缺乏的小鼠对同样的刺激物则过度敏感。维生素D的这种免疫抑制功能立即暗示了一系列新的治疗可能性，即在控制被认为是由过度活跃的细胞因子反应引起的自身免疫性疾病（如自身免疫性糖尿病、多发性硬化症（MS）和炎症性肠病）中使用维生素D或其类似物。
自那时以来，科学家们已经意识到，许多细胞类型，包括免疫细胞，都能够利用循环的1,25D，并将循环的25D转化为维生素的活性形式，这证实了1,25D的抗炎作用不仅限于皮肤细胞，也不仅仅限于晒伤的情况。
流行性缺乏症？
认识到1,25D具有超出其在钙稳态中作用的广泛生物活性，突显了大量流行病学证据，表明低维生素D水平与某些类型的疾病密切相关，其中包括癌症、自身免疫性疾病，甚至包括流感等传染病，以及疾病发病率的季节性变化。此外，在实验室和临床研究中观察到的许多对维生素D的生理反应，只有当循环25D浓度高于许多人群的典型浓度时才能优化。因此，维生素D研究界的成员正在达成广泛共识，即世界温带地区的相当一部分人，其维生素D水平远低于最佳健康浓度，尤其是在冬季。
UVB光在热带地区比在温带地区更直接地穿透大气层，温带地区只有在夏季才能接收到大量的UVB光。由于大多数人主要通过UVB照射获得维生素D，因此人群中的循环25D水平通常随着纬度的增加而降低，尽管在给定纬度范围内，由于种族和饮食差异，以及当地气候和海拔高度的变化，也会出现差异。与观察到的维生素D基因调控活动相一致，纬度增加与几种疾病风险增加之间存在明显的关联，最明显的是自身免疫性疾病，如MS。
MS是一种慢性进行性疾病，由免疫细胞攻击中枢神经系统神经纤维周围的保护性髓鞘引起。在北美、欧洲和澳大利亚离赤道最远的地区，其发病率明显较高，令人信服的证据表明，这种模式是UVB照射减少造成的。MS患者的疾病进展和症状发作也表现出明显的季节性变化，春季（冬季过后循环25D水平最低时）疾病活动最高，秋季（夏季D3升高后）疾病活动最少。例如，南加州大学的科学家在79对同卵双胞胎中发现，童年时期阳光照射增加与终生患MS的风险之间存在负相关关系。童年时期在户外度过更多时间的双胞胎患该病的风险降低了57%。
自身免疫性糖尿病和克罗恩病（一种炎症性自身免疫性肠道疾病），以及某些类型的恶性肿瘤，也记录了类似的疾病风险模式。例如，在美国，膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌和直肠癌的人群发病率从南到北增加了一倍。
除了许多将阳光照射与疾病发病率相关的研究外，最近的研究还在疾病风险与血液血清中循环25D浓度的直接测量之间建立了类似的联系。哈佛大学公共卫生学院的研究人员进行了一项大规模调查，查看了约700万美国陆军和海军人员的储存血清样本以及他们的健康记录，以了解哪些人在1992年至2004年期间患上了MS。研究人员发现，在取样时血清25D水平较高的人群中，后来患该病的风险显著降低。血清25D浓度高于每毫升40纳克的士兵，其患病风险比浓度为每毫升25纳克或以下的士兵低62%。
测量循环25D水平是衡量体内维生素D可用性的常用方法。普遍认可的健康标准，主要基于骨骼形成需求，认为循环25D水平在每毫升30至45纳克之间是最低限度的充足。血清维生素D浓度在每毫升21至29纳克之间被认为是不足的，并且常常伴有骨密度降低。当浓度降至每毫升20纳克以下时，可能会出现佝偻病的一些症状，结肠癌的风险也会升高。
不幸的是，如此低的浓度非常普遍，尤其是在冬季。例如，在2005年2月和3月，一项针对北欧（丹麦哥本哈根：纬度55°）、芬兰（赫尔辛基：60°）、爱尔兰（科克：52°）和波兰（华沙：52°）的420名健康女性的调查发现，这些国家92%的青春期女孩的25D水平低于每毫升20纳克，37%的女孩严重缺乏，25D水平低于每毫升10纳克。在接受测试的年龄较大的女性中，37%被发现缺乏维生素D，17%严重缺乏。
除了纬度之外，还有几个因素可能导致维生素D缺乏，其中首要因素是种族。白色皮肤合成维生素D的速度是深色皮肤的六倍，因为深色皮肤中较高水平的黑色素会阻挡紫外线穿透[参见Nina G. Jablonski和George Chaplin的“肤色之谜”；《大众科学》，2002年10月]。因此，在美国，非裔美国人的25D水平通常约为白人的一半。事实上，为美国国家健康与营养调查收集的数据显示，42%接受测试的非裔美国女性严重缺乏25D，血清浓度低于每毫升15纳克。
公众对过度暴露于阳光会导致皮肤损伤的认识提高，无疑也加剧了维生素D缺乏症。如果使用得当，外用防晒霜可将皮肤中产生的维生素D减少98%以上。然而，对于健康有益的维生素D，可以通过阳光照射合成，阳光照射最多可能只会产生轻微的粉红色。对于北美的大多数浅肤色和中等肤色的人来说，这需要在夏季上午10:00到下午3:00之间晒5到15分钟的阳光。
维生素D补充剂可以解决温带地区维生素D缺乏症的高发问题，但人们应该服用多少仍然是一个争论的话题。美国儿科学会建议儿童每日最低摄入量（RDI）为200国际单位（IU），许多研究人员认为即使对于佝偻病预防来说，这个剂量也太低了。目前北美和欧洲成人的RDI在200 IU到600 IU之间，具体取决于年龄。哈佛大学公共卫生学院的研究人员和其他人在回顾了多项比较维生素D摄入量和产生的血清25D浓度的研究后，去年得出结论，目前的RDI不足。他们建议，至少一半的美国成年人每天需要摄入至少1,000 IU的维生素D3，才能将他们的血清25D浓度提高到每毫升30纳克的最低健康水平。没有计算补充剂产生的血清25D水平的经验法则，因为个体反应可能有所不同，并且可能部分取决于缺乏程度。例如，一项针对孕妇的研究表明，每天服用6,400 IU的剂量会显著提高血清25D水平，直到达到每毫升40纳克左右，然后趋于稳定。还发现维生素D2在提高和维持血清25D浓度方面不如D3有效。
通过补充剂摄入过量维生素D肯定会中毒，尽管这种情况通常发生在每天服用40,000 IU或更多剂量的维生素D，并且持续很长时间的情况下。然而，从未观察到阳光引起的维生素D中毒。为了说明这一点，一位白皮肤的成年女性在夏天穿着比基尼晒太阳15到20分钟，大约会产生10,000 IU的维生素D。更长时间的照射不会产生更高量的维生素D，因为UVB光也会降解维生素，防止其在皮肤中积累过多。
越来越多的证据表明，即使是轻微的维生素D缺乏症，其微妙且长期的影响可能是多方面的，并且会在晚年表现出来，形式为骨折频率增加，对感染和自身免疫性疾病的易感性增强，以及某些癌症的频率升高。这项研究强烈暗示，至少公众将从提高对维生素D广泛生理益处的认识、对合理的阳光照射达成健全的医学共识，以及明确膳食来源维生素D的最佳推荐日摄入量中获益匪浅。