在 20 世纪 70 年代，生物学家悉尼·布伦纳和他的同事开始将被称为秀丽隐杆线虫的微小雌雄同体线虫保存在琼脂和锇固定剂中，像切意大利辣香肠一样切开它们的身体，并通过强大的电子显微镜拍摄它们的细胞。目标是创建一个线路图——秀丽隐杆线虫神经系统中所有 302 个神经元以及这些神经元之间所有 7,000 个连接或突触的地图。1986 年，科学家们发表了该图的近乎完整的草图。20 多年后，珍妮莉亚农场研究园区的德米特里·奇克洛夫斯基和他的合作者发表了一个更全面的版本。今天，科学家们将此类图称为“连接体”。
到目前为止，秀丽隐杆线虫是唯一拥有完整连接体的生物。研究人员也在研究果蝇神经系统和小鼠大脑的连接体。近年来，一些神经科学家提议创建整个人脑的连接体——或至少是其大部分区域。连接体学最著名的倡导者也许是麻省理工学院的塞巴斯蒂安·承，他令人印象深刻的资历、TED 演讲、畅销书、个人魅力和独特的时尚品味（他以穿金色运动鞋而闻名）使他成为名副其实的神经科学摇滚明星。
其他神经科学家认为，如此大规模的连接体学——人脑包含约 860 亿个神经元和 100 万亿个突触——并非有限资源的最佳利用方式。他们认为，制作如此庞大的地图需要花费太长时间，而且即使我们拥有了地图，我们也不真正知道如何解释它。为了支持他们的论点，一些批评家指出，秀丽隐杆线虫连接体并没有为蠕虫的行为提供很多见解。在今年早些时候于哥伦比亚大学举行的与承的辩论*中，纽约大学的安东尼·莫夫雄说：“我认为可以公平地说……我们对蠕虫的理解并没有因为拥有连接体而得到实质性提升。我们没有关于蠕虫神经系统如何实际产生行为的全面模型。我们拥有的是一种床，我们可以在上面构建实验——许多人已经在该床上构建了许多优雅的实验。但是，连接体本身并没有解释任何事情。”
由于单独的连接体只是一个信息可能在极其动态的器官中流动的路径的快照，因此它无法揭示神经元如何实时表现，也无法解释神经元相互调节行为的许多神秘方式。然而，如果没有此类地图，科学家就无法彻底了解大脑如何在回路层面处理信息。结合其他工具，秀丽隐杆线虫连接体实际上教会了科学家很多关于蠕虫行为的知识；研究人员在甲壳类动物神经系统中建立的部分连接体也同样有帮助。科学家们也在学习如何比以前更快地制作连接体并增强它们提供的信息。该领域的许多研究人员将他们的理念总结为：“连接体是必要的，但不是充分的。”
“有些人说我们对秀丽隐杆线虫的大脑如何工作一无所知，而我想说，‘是的，我们知道！’”洛克菲勒大学的科妮莉亚·巴格曼说，她研究线虫已有二十多年，并参加了哥伦比亚大学的辩论。“我们对秀丽隐杆线虫快速行为的许多了解都是通过连接体并借助连接体学到的。每次我们做实验时，我们都会查看这些线路图，并将它们用作生成假设的起点。”
（秀丽隐杆线虫连接体的 3D 重建正在进行中。点代表神经元的细胞体；长线代表神经元的轴突和树突。 来源：OpenWorm 项目，图像由 neuroConstruct 生成）
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早期发现
剑桥大学的布伦纳和他的同事完成 1986 年的秀丽隐杆线虫连接体草图后，一些事情变得清晰起来。首先，科学家们能够将 302 个神经元中的每一个标记为感觉神经元（从环境中收集信息的神经元，例如温度或压力）；控制肌肉的运动神经元；或连接两者的中间神经元。科学家们已经通过用激光摧毁某些神经元并观察蠕虫失去了或保留了哪些能力，从而将一些神经元识别为运动神经元或感觉神经元。借助连接体，他们可以通过参考神经元之间连接的数量和类型来对秀丽隐杆线虫的所有神经元进行分类。平均而言，感觉神经元产生更多的突触前连接（神经元吐出化学信息的部位）和更少的突触后连接（神经元接收化学信息的部位），因为感觉神经元主要负责向其他细胞发送信息。运动神经元则呈现相反的趋势。每种类型的神经元约占秀丽隐杆线虫神经系统的三分之一。线路图还使科学家能够立即识别感兴趣的神经元如何与其他神经元连接。如果研究人员击中蠕虫头部附近的神经元，并发现线虫不再朝食物方向爬行，他可以在连接体中查找该神经元，并确切了解它如何与运动神经元连接。
在 20 世纪 80 年代，作为布伦纳实验室的博士后学生，现在的哥伦比亚大学的马丁·查尔菲使用秀丽隐杆线虫线路图来解释蠕虫的行为之一：他确定了负责蠕虫在头部被戳时向后蠕动，在尾部被触摸时向前蠕动的特定神经回路。“连接体绝对至关重要，”查尔菲说。“没有它，我们根本不会知道哪些细胞与哪些细胞相连。”通过将线路图与先前研究的证据相结合，查尔菲预测一组特定的中间神经元介导向前运动，而另一组中间神经元参与向后运动。用激光摧毁这些神经元证实了他的预测。
在接下来的 25 年里，研究人员继续使用秀丽隐杆线虫连接体来研究蠕虫的神经系统和行为。结合基因分析和窃听蠕虫神经元内电活动的工具，连接体帮助研究人员了解秀丽隐杆线虫如何对温度、化学物质和机械刺激做出反应，以及蠕虫如何交配和产卵。科学家们还利用连接体发现了无人知晓的线虫天赋：密歇根大学的徐晓东识别出蠕虫体内对光有反应的四个神经元——对于一种生活在完全黑暗的土壤颗粒之间的生物来说，这是一种令人惊讶的能力。“几乎每个秀丽隐杆线虫神经科学研究（只要它涉及行为）都受益于这个连接体，”徐在一封电子邮件中写道。
虽然秀丽隐杆线虫连接体对于研究这种线虫行为的科学家来说是一个福音，但过去二十年的研究也强调了即使是相对较小的神经系统的惊人复杂性。“当您转向比快速反射更复杂的行为时，您正在处理特别复杂的通路，这些通路无法立即解释，因为它们不是简单的回路——它们是网络，”阿尔伯特·爱因斯坦医学院的斯科特·埃蒙斯解释道。
今年夏天，为了应对这种复杂性，埃蒙斯和他的同事发表了雄性线虫尾部的连接体，其中包含 81 个额外的神经元中的大部分，这些神经元将其与雌雄同体区分开来（使雄性总共有 383 个神经元）。埃蒙斯和他的团队花费了大约三年的时间才完成并发表了部分连接体：他使用了与布伦纳在 20 世纪 70 年代依赖的技术大致相同的技术，尽管使用了更快的计算机、更强大的显微镜和数码相机。雄性秀丽隐杆线虫连接体还具有原始草图中缺少的一个关键信息：突触权重。神经元之间的许多连接强度不相等——两个神经元交流越多，它们的连接就越强，并且当一个神经元放电时，另一个神经元放电的可能性就越大。神经元也可能被基因编程为在神经系统发育时与某些伙伴形成更强的连接。
分析雄性线虫连接体中的突触权重已经为埃蒙斯提供了一些关于神经发育的想法。一些神经科学家提出，基因严格调节秀丽隐杆线虫中神经元之间最强的连接，而较弱的连接或多或少是偶然的——神经元与任何它们碰巧遇到的神经元连接。埃蒙斯的初步分析表明，线虫身体两侧的同源神经元对形成高度相似的强连接和弱连接，这表明即使是弱连接也并非完全随机。
动态网络
突触权重只是典型连接体中缺失的众多信息层之一。为了理解神经回路如何工作，还需要知道相关神经元是兴奋性的（增加连接细胞放电的可能性）还是抑制性的（抑制其伙伴）。更复杂的是，被忽视的神经元在发育中的大脑中萎缩，新的神经元发芽以取而代之；在成人的大脑中，神经元每天都会改变彼此连接的强度——这种灵活性对于学习和记忆至关重要。另一个复杂程度涉及神经调节剂：某些类型的神经递质和其他小分子，它们滞留在神经元周围的液体中，以我们尚未完全理解的方式改变神经元的行为。如果不知道在任何给定时间有哪些神经调节剂存在，那么基于线路图和突触权重对信息将如何通过特定回路流动的预测可能是完全错误的。
一个静态连接体未能捕捉到活体神经网络动态的一个很好的例子来自对甲壳类动物（包括小龙虾、螃蟹、龙虾和虾）的胃神经节 (STG) 的研究，胃神经节是一对神经回路，它们产生有节奏的行为以响应食物。一个子回路反复收缩和扩张胃的幽门区域，即通往小肠的前厅。另一个子回路脉动磨胃，这是一个肌肉袋，内衬几丁质牙齿，有助于分解食物。绘制甲壳类动物 STG 中 30 个神经元之间的所有连接是理解 STG 如何控制甲壳类动物消化系统的重要第一步。但这绝不是充分的。伊芙·马德尔和其他布兰迪斯大学的研究人员表明，胃神经节中的神经元并非总是使用相同的、不变的连接集来相互通信。在某些神经调节剂的存在下，一个有助于幽门子回路的神经元可能会转换阵营，通过改变其放电速度而加入磨胃子回路。
由于任何大脑或神经系统都比连接体本身所代表的复杂得多，因此莫夫雄当然不是唯一一个认为研究人员的有限资源最好用于神经科学其他领域的人。“我完全赞成承和其他人的观点，”巴格曼说，“但我不认为我们应该像曼哈顿计划那样投入大量资源来研究连接体。我们还不太擅长阅读它们。这不像人类基因组计划，我们知道如何测序 DNA，然后说，‘是的，让我们开始吧！’扩大连接体的规模是另一个问题。”
哥伦比亚大学的奥利弗·霍伯特是另一位长期研究秀丽隐杆线虫的研究人员，他也认为连接体学只是触及了表面。“它就像一张路线图，告诉你汽车可以在哪里行驶，但没有告诉你汽车何时或在哪里实际行驶，”他说。“尽管如此，秀丽隐杆线虫的连接体学为我们提供了关于神经回路如何工作的绝妙的可检验假设。我们从秀丽隐杆线虫图谱中学到的不仅仅是特定的蠕虫行为——它们是生物学中常见的逻辑原理。”
*编者注：作者是NeuWrite的成员，NeuWrite 是一个由科学家和作家组成的工作坊，该工作坊组织了在哥伦比亚大学举行的辩论。