在哥伦比亚作家加西亚·马尔克斯的魔幻现实主义杰作《百年孤独》中，读者被带到神话般的丛林村庄马孔多。在其中一个经常被提及的场景中，居民患上了一种疾病，导致他们失去所有记忆。这种疾病抹去了“事物的名称和概念，最终是人的身份”。这些症状持续存在，直到一位 traveling gypsy 出现，带来了一种“颜色柔和”的饮料，让他们恢复了健康。
在 21 世纪，与马孔多镇的居民相似，来自哥伦比亚麦德林和附近咖啡种植区的数百名居民可能有机会协助寻找类似于吉普赛人配方的真实版本。麦德林及其周边地区是世界上最大的遗传性阿尔茨海默病患者集中地。25 个大家庭的成员，共 5000 人，如果携带特定基因的异常版本，通常会在 50 岁之前患上早发性阿尔茨海默病。
早发性阿尔茨海默病作为显性遗传特征从父母一方遗传下来，占 2006 年全球记录的 2700 万阿尔茨海默病病例的不到 1%，但其典型的脑损伤似乎与更常见的晚发型相同，晚发型患者的症状在 65 岁之后才会出现。
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麦德林家族疾病发病的可预测性吸引了一群科学家和制药公司的注意，他们正在考虑一种新颖的研究方法，即在痴呆症的最初迹象出现之前对患者进行药物测试。
近年来，许多治疗轻度或中度阿尔茨海默病的候选药物均告失败，这使研究人员相信，大部分疾病病理学——异常蛋白质的积聚以及脑细胞或回路的丧失——在记忆丧失变得明显之前很久就开始了。这种日益增长的认识，得到了可以在症状出现前数年跟踪疾病的新技术的证实，表明为了最有效，治疗必须在隐匿性疾病过程已经进行多年的时间内开始，即使患者的记忆仍然完好无损。
因此，许多阿尔茨海默病研究的主要方向正在转向在症状出现之前阻止疾病——不仅通过药物，还通过生活方式措施，这些措施比开具 10 年或 20 年的药物处方更安全且成本更低。
提前开始
哥伦比亚阿尔茨海默病家族站在预防研究的前沿。弗朗西斯科·洛佩拉是一位神经科医生，他 28 年前首次接触到这些家族，后来发现这些家族携带 paisa 突变（以该地区人民的绰号命名）。他已开始联系数百名仍然健康的家庭成员。他想探究他们是否愿意参与药物测试，这些药物将去除或阻止有毒蛋白质片段、淀粉样 β 肽的积聚，这些肽会在疾病过程的早期损害脑细胞。“这些家庭的贡献可能为早期和晚期阿尔茨海默病的治疗和预防提供很多启示，”洛佩拉说。
在计划中的试验中，最早可能在明年开始，并且是名为阿尔茨海默病预防计划 (API) 的更广泛努力的一部分，大约 40 岁的健康、携带突变的家庭成员将开始接受已在阿尔茨海默病患者中测试过安全性的抗淀粉样蛋白疗法（药物或疫苗）。正在进行谈判，以便向麦德林的一组医院发送一台回旋加速器——一种小型粒子加速器——，用于制造成像研究所需的放射性示踪剂，这些研究将揭示该药物是否正在阻止淀粉样蛋白的积聚。
该试验将评估，如果在携带该基因的家庭成员的平均诊断年龄前七年给药，治疗是否可以延迟或阻止疾病不可避免的无声进展。除了测试特定疗法外，哥伦比亚试验的设计者还计划查看跟踪阿尔茨海默病特异性生物标志物是否可以表明实验性治疗是否有效。（生物标志物是一种可测量的指标——例如特定蛋白质的浓度——它会随着疾病的进展或消退而变化。）一套可靠的生物标志物将使药物研究人员和护理患者的临床医生能够相对快速地评估疗法的成功，通过测量此类无声基准的变化，而不是必须等待评估明显的症状。API 计划与一个美国小组进行类似的试验，该小组由两个基因变异体 APOE4 的携带者组成，APOE4 会增加对阿尔茨海默病的易感性，尽管不能保证携带者会患上该疾病。
如果成功，API 将成为基于生物标志物的阿尔茨海默病预防试验变得司空见惯的模型。证明一种药物可以预防疾病需要比确定它对已经生病的患者是否有效花费更长的时间和更高的成本。“一家制药公司不会投资于未经证实的药物的更长时间的预防试验，这种药物可能无效，”阿尔茨海默病协会医疗和科学关系高级主管玛丽亚·卡里略指出。
借助一套生物标志物，制药公司可以测试一种药物是否会改变淀粉样蛋白或其他生物标志物的水平，就像医生测试胆固醇水平作为他汀类药物是否有助于预防心脏病的指标一样。“我们需要推进症状前治疗。否则我们可能会失去整整一代人，”凤凰城 Banner 阿尔茨海默病研究所执行主任埃里克·M·雷曼说，他与同事皮埃尔·N·塔里奥特共同发起了 API。
预防试验的挑战仍然很大：对于尚未出现症状的患者，不可避免的药物副作用造成的缺点更难与潜在的益处进行权衡。此外，没有人可以预测被证明对早发性阿尔茨海默病有帮助的药物是否也适用于缺乏导致该疾病的特定基因突变的患者。但是，寻找新疗法的紧迫性和数十亿美元药物的诱惑力为预防策略带来了动力。1 月份 API 的一次组织会议吸引了 19 家美国和欧洲制药和生物技术公司来到凤凰城机场酒店，讨论建立非竞争性伙伴关系的可能性，学术界和工业界将在其中合作进行临床研究并自由分享结果。
一些阿尔茨海默病疗法确实存在，但它们对延缓疾病进展的作用不大。一种真正的疾病缓解治疗将满足患者的巨大需求。统计学家预测，到本世纪中叶，全球阿尔茨海默病患病率将增加三倍，达到 1.07 亿。即使将疾病发病延迟五年的治疗方法也会使死于该疾病的人数减半。
在你脑海中
早在五年前，基于生物标志物的阿尔茨海默病预防试验就会被视为幻想。这种努力可能会实现，因为成像和其他技术现在在世界范围内蓬勃发展，可以跟踪生物标志物以揭示潜在疾病过程的性质。自 2004 年以来，在美国，阿尔茨海默病神经影像学计划 (ADNI) 是制药公司、学术界和美国国立卫生研究院之间的合作，一直在开发更好地评估在阿尔茨海默病患者中测试的药物有效性的方法，这一目标迅速扩展到研究实际诊断前的时间内发生的情况。
该领域取得进展的一个有趣报告出现在 1 月 21 日，当时 ADNI 内研究可以使用磁共振成像 (MRI) 检测到的生物标志物的小组负责人克利福德·R·杰克描述了疾病可能如何进展的模型，并将其与似乎能够跟踪这种病理学的生物标志物配对。杰克在 Alzforum 的网络研讨会上向 100 多名观众展示了他的工作，该工作也发表在一篇技术论文中，Alzforum 的与会者包括该领域的许多主要研究人员。Alzforum 由前大众科学编辑琼·金诺什塔共同创立，是交流思想的场所、研究信息的存储库，并且可能是任何地方关于阿尔茨海默病研究的最深入的新闻来源。
在网络研讨会上，杰克指出，生物标志物测量表明，疾病过程在允许进行诊断的明确症状出现前几年就开始了。在此期间（估计范围为 5 到 20 年），一种特定的淀粉样蛋白肽开始在脑细胞外聚集并损害突触，即神经元之间的接触点。放射性示踪分子，例如匹兹堡显像化合物-B (PIB)，可以与患者大脑中的淀粉样蛋白结合，然后使用 PET（正电子发射断层扫描）进行成像。这种成像技术缩写为 PIB-PET，已表明这种聚集过程在明确症状出现之前开始趋于平稳。
稍后，但在诊断之前，一类称为 tau 的蛋白质（通常有助于为神经元提供结构支持）从细胞支架上脱落并聚集成缠结，在细胞内部造成严重破坏。tau 蛋白的积聚可以通过检查脑脊液样本来检测到。该测试还可以寻找淀粉样 β 蛋白水平的下降，这发生在肽从液体中移除以在脑中形成沉积物时。总之，脑脊液中淀粉样 β 蛋白水平的下降和 tau 蛋白水平的升高发出了疾病过程正在进展的强烈信号。
在一个人被诊断出患有阿尔茨海默病前一到四年，会进入一个称为轻度认知障碍的阶段。它的特征是症状范围从记忆力减退到决策能力差。轻度认知障碍可能由阿尔茨海默病以外的原因引起，但在那些走向阿尔茨海默病痴呆症的人中，轻度认知障碍的发生是因为某些脑区域的神经元受损或死亡——这种损失会随着时间推移而加速。（如果记忆问题是主要症状，患者通常会发展为阿尔茨海默病。）这个阶段可以使用一种称为体积 MRI 的成像形式进行跟踪，该形式测量神经元死亡导致的脑萎缩。包括早期淀粉样蛋白积累在内的一系列事件会扰乱细胞代谢，并且可以使用一种 PET 形式，即氟脱氧葡萄糖-PET (FDG-PET) 来监测，该形式可以衡量神经元的代谢状态。
但患者会好转吗？
将生物标志物作为预防临床试验的基础，对制药公司和监管机构都构成了一系列挑战——并且构成了推进 API 和其他预防工作的障碍。为了获得批准，阿尔茨海默病药物需要证明它比安慰剂更能为患者提供认知益处（在记忆力、语言或相关测量方面）。
如果在预防研究中跟踪生物标志物而不是症状，研究人员需要确保测量结果真正预示受试者可能患上痴呆症。例如，尽管有大量证据表明淀粉样 β 蛋白有助于疾病发展，但研究人员尚不知道改变淀粉样 β 蛋白水平是否最终会预防痴呆症。
事实上，在淀粉样蛋白疗法的一项早期试验中，一些患者的肽水平有所下降，但几乎没有证据表明认知能力有所提高。“我们担心我们可能有一种药物，它会以我们预测的方式影响标志物，但它不会影响患者的临床表现，”食品和药物管理局神经病学产品部门主任罗素·卡茨说。“换句话说，他们的疾病继续进展，他们没有任何好转。”卡茨说，将生物标志物纳入临床试验的更好方法是首先证明降低淀粉样蛋白或其他生物标志物的水平有益于患有轻度认知障碍或新诊断出患有阿尔茨海默病的患者，然后再尝试仅在没有症状的人中使用生物标志物。“在我看来，实现这一目标的最佳方法是从有症状的患者开始，也许是非常非常早期的患者，然后倒退，”卡茨说。
但哥伦比亚预防试验的研究人员断言，他们可能已经能够使用生物标志物来检测记忆力的细微变化，从而减轻卡茨的担忧。雷曼引用了他的小组的工作，这可能为帮助缓解监管机构的担忧提供了另一种方法。在该研究中，APOE4 基因变异的携带者在任何认知缺陷变得明显之前的许多年，在心理测试中记忆力得分略有下降。雷曼说，这种灵敏度水平意味着在预防试验中应用认知测试以及生物标志物测量可能足以表明，例如，避免痴呆症的前景是否真的会随着淀粉样蛋白水平的下降而改善。目前，卡茨仍然需要信服。“有什么证据表明这些患者，尽管他们的认知状态下降，但实际上会继续发展为阿尔茨海默病？”
一些公司已经在尝试更好地了解如何使用生物标志物。百时美施贵宝一直在对患有轻度认知障碍的患者进行脊髓液采样，以尝试预测哪些患者可能发展为阿尔茨海默病。那些表现出低水平淀粉样 β 蛋白和高水平 tau 蛋白的人将有资格参加一种阻断一种称为 γ-分泌酶的酶的药物试验，该酶参与产生淀粉样 β 肽。“如果您没有与阿尔茨海默病病理生理学相关的生物标志物，您将没有资格被纳入我们研究的治疗组，”百时美施贵宝全球科学临床研究医学主任弗拉德·科里克指出。仅针对更有可能被诊断出患有阿尔茨海默病的患者的能力将有助于评估该药物是否真的有效，如果试验包括几乎没有机会患上该疾病的参与者，则结果将不太清楚。“展望未来，人们或许会在更早的阶段，即症状前阶段开始药物试验，”科里克补充道。
认知商店
API 中心的哥伦比亚阿尔茨海默病家族也为另一种创新的预防方法提供了灵感。神经科学家肯尼斯·S·科西克与哥伦比亚家族合作了近 20 年，并帮助确定了 paisa 突变，他去年在加利福尼亚州圣巴巴拉的住宅区建立了他所谓的“认知商店”。科西克安排了一次在麦德林举行的关键会议，将洛佩拉和哥伦比亚家族纳入 API。
认知商店——更正式的名称是认知健康与创新疗法中心 (CFIT)——是那些有轻微记忆力下降（有时先于全面阿尔茨海默病）的人和忧心忡忡的健康人士的避难所。他们去地中海风格的建筑接受建议，这些建议基于现有的最佳证据，关于他们可以做出的生活改变，以帮助抵御痴呆症的幽灵——或者如果它真的到来，更好地应对它。
科西克从 Casa Neurociencias 获得了 CFIT 的想法，Casa Neurociencias 是麦德林中心医院附近一家不太奢华的门诊诊所，他曾在那里与洛佩拉一起工作了很长时间。患有 paisa 突变的阿尔茨海默病患者，有时还有数十名家庭成员，会乘坐长途巴士从乡村来到诊所的开放空间度过一天，医疗人员和家庭成员可以轻松地相互交流。“令人Remarkable的是，在那里，医疗系统不那么发达，但关怀方面和辅助服务却更加可用，”科西克说。
在他的旅行中，科西克将这种氛围与哈佛医学院的临床效率进行了有利的对比，他曾在哈佛医学院的布莱根妇女医院共同创立了一个记忆障碍诊所，然后于 2004 年搬到加利福尼亚大学圣巴巴拉分校。“我对人们来到诊所，我们会说，是的，这看起来像阿尔茨海默病，然后就再见了，感到沮丧，”他说。“我们会看他们并每六个月进行一次随访，但除了记录他们的衰退之外，我们无能为力。”
CFIT 结合了 Casa Neurociencias 的非正式性与生活方式建议，其中大部分建议基于来自近期流行病学或动物研究的仍在不断发展的科学证据，这些证据表明不同的行为可能有助于认知。流行病学家跟踪选定的人群，以确定运动、饮食或许多其他活动是否可以降低阿尔茨海默病等疾病的风险，尽管需要更严格类型的研究才能得出明确的结论。
在进行身体和心理评估后，客户（从不使用“患者”一词）会收到一系列个性化的建议，其中可能包括采用地中海饮食（健康脂肪以及高水果和蔬菜摄入量）、进行有氧运动和玩在线脑力游戏。该中心从事一些尚未成为哈佛附属记忆诊所等场所的标准做法的活动。作为对患者希望更多地控制其医疗保健的新时代的现实的承认，认知心理学家 Tonya Kydland 充当“导航员”，引导人们浏览互联网上大量的医疗信息。她在昏暗的会议室的墙壁上投射出一个 Web 浏览器的大图像，并逐页带领客户浏览关于姜黄素或其他据称可以保护脑细胞的膳食补充剂的临床试验或最新研究，解释一种化合物相对于另一种化合物的证据权重。
CFIT 还开展了有争议的协调 APOE4 基因变异检测的做法。该测试是在向客户咨询了解结果的含义后进行的：如果呈阳性，兄弟姐妹和孩子也可能携带相同的基因版本，因此面临更高的风险。医疗团体不鼓励进行检测，因为了解一个人的基因状态并不能对是否会患上阿尔茨海默病做出明确的预测，而且目前尚不存在有效的治疗方法。
科西克是关于有毒 tau 蛋白的早期论文的合著者之一，他否认自己已成为一位认可轻浮想法的“热水浴缸”医生。他在加州大学圣巴巴拉分校的实验室仍在进行关于 tau 蛋白和其他深奥的基础生物学的研究。CFIT 旨在填补 API 或其他一些风险投资能够发现已被证明有效的药物或其他措施之前的空白。“我们这里的解决方案最终不是最好的解决方案，”科西克评论道。“但我们不知道何时会出现像青霉素治疗感染一样治疗疾病的药物。我认为告诉人们这将是五年或十年是不负责任的，因为我认为我们不知道。”
在未来几年，CFIT 的预防方法将在政府资助的严格临床试验中受到更严格的审查，旨在 выяснить 饮食和运动是否真的可以延缓疾病，或者流行病学的证据是否只是统计上的偶然事件。哈佛医学院神经病学副教授雷莎·斯珀林说，生活方式工作的一个主要问题是，干预措施对目前大脑正常的人与那些已经表现出阿尔茨海默病相关变化的人是否具有不同的影响。“其中一些干预措施可能会调节风险，但如果您已经走上了这条路——如果您已经有了基因，并且您的大脑中已经充满了淀粉样蛋白——这些干预措施可能不太能够减缓进展，因此使用生物标志物来测试这些想法是否真的有效非常重要。”
最终，PET 技术或腰椎穿刺可能会确定橄榄、山羊奶酪和每天在跑步机上锻炼半小时是否有助于保持认知能力，还是仅仅是海市蜃楼。如果此类生物标志物确实被证明有用，那么生物学和行为学研究最终可能会结合起来，形成真正的阿尔茨海默病预防科学。