几十年来，癌症专家为患者提供了三种主要的治疗方法：手术、化疗和放疗。（一些癌症幸存者尖锐地将这残酷的三位一体称为“切、毒、烧”。）多年来，对这些公认的钝器进行持续改进，使得更严重的副作用越来越可控。与此同时，有效性也显着提高。一些新的靶向药物（赫赛汀和格列卫）已可用于少数特定癌症。总的来说，过去 30 多年中，侵袭性癌症的五年平均生存率已从 50% 上升到 66%。尽管取得了这些进展，但许多癌症幸存者的寿命仍不会达到正常水平。
研究人员长期以来怀疑，如果他们能够找出如何促使人体自身的免疫系统更好地对抗恶性肿瘤，他们就可以增加一种武器，在不产生严重副作用的情况下显着提高癌症生存率。但数十年的努力却一次又一次地失败。例如，在 20 世纪 80 年代，人们曾过度期望一种名为干扰素的免疫系统分子能够唤醒身体的防御系统来治愈所有或大多数癌症，但在几年后，研究结果就粉碎了这种希望。如今，干扰素仍然有用，但并非曾经设想的万能药。到本世纪头十年，大量临床试验正在使用许多不同类型的疫苗相关方法进行，但似乎没有任何效果。看起来，长期以来人们寄予厚望的针对多种肿瘤的通用武器永远不会实现。
它仍然没有实现。但 2010 年夏天发生了一件事，表明在唤醒免疫系统的努力中，虚假的开始和死胡同的时代可能终于接近尾声：美国食品和药物管理局批准了首个用于治疗癌症的疫苗。这种名为 Provenge 的药物不是一种治愈方法，但它与标准化疗相结合，已经为数百名晚期前列腺癌男性延长了几个月的生命。
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这一积极的转变发生在科学家重新审视了一些关于免疫系统如何对抗癌细胞以及肿瘤如何反击免疫攻击的基本假设之后。如今，癌症研究人员谨慎乐观地认为，我们可以开发出更多非常具体的免疫增强疗法，这些疗法可以与手术、化疗和放疗一起常规使用，以抑制癌症，同时引发的副作用不会比重感冒更严重。
新的盟友
我们中的许多人尤其关注治疗性癌症疫苗。与大多数熟悉的疫苗不同，后者预防某些可能导致脑损伤（麻疹）、瘫痪（脊髓灰质炎）或肝癌（乙型肝炎）的感染在第一时间发生，而治疗性癌症疫苗则训练身体识别和摧毁已经存在于组织中的癌细胞，并在治疗结束后长期持续杀死这些恶性细胞。
开发此类疫苗说起来容易做起来难。大多数预防性疫苗会触发简单的抗体反应，这通常非常适合预防许多不同类型的感染。例如，抗体只需粘附在流感病毒上，阻止它们感染细胞。然而，总的来说，抗体反应不足以杀死癌细胞。为了完成这类工作，免疫系统需要刺激一组称为 T 细胞的细胞。人体内有两种主要的 T 细胞。科学家经常通过提及各种独特的蛋白质（称为受体，如 CD4 或 CD8）来区分不同类型的 T 细胞，这些受体位于它们的细胞外膜上。假设可以诱导识别癌细胞为危险细胞，那么特别擅长直接摧毁恶性细胞的 T 细胞类型会显示 CD8 受体。（这些 T 细胞被称为 CD8+ 细胞，因为 CD8 受体存在。）
尽管存在这些复杂性，但创建癌症疫苗并不是一个新想法。早在 19 世纪末，在任何人听说 CD8+ 细胞之前，威廉·B·科利就开始给癌症患者注射一种后来被称为科利毒素的物质。科利是纽约市纪念斯隆-凯特琳癌症中心（现名）的一位整形外科医生，他对癌症患者的报告很感兴趣，这些患者显然在短暂感染危及生命的疾病后被治愈。为了在不冒潜在致命后果风险的情况下模拟感染，科利配制了一种混合了两种致命细菌菌株的溶液。他轻轻加热制剂，使细菌被杀死并变得无害。然而，足够多的细菌蛋白质仍然留在培养液中，患者的身体通过产生非常高的发烧来反应。
科利假设高烧可以启动他患者垂死的免疫系统，使其识别并攻击体内异常生长物。他通过每天注射浓度越来越高的死细菌来延长患者的人工发烧时间。值得注意的是，接受毒素治疗的癌症患者的长期生存率高于未接受毒素治疗的患者。科利有理由辩称，他的毒素充当了一种抗癌疫苗。
然而，到 20 世纪 50 年代，医生开始通过化疗获得更一致的结果。随着科利的细菌毒素失宠，创建疫苗治疗癌症的整个概念陷入停滞。
但是，对免疫系统及其在癌症中可能发挥的作用的研究并没有停滞不前。研究人员逐渐开发出证据来支持保罗·埃尔利希在 1909 年首次提出的观点，即免疫系统不断监测和摧毁新出现的癌细胞。这种所谓的免疫监视理论在 20 世纪 80 年代获得了进一步的可信度，当时研究人员计算出，他们观察到的人体细胞中高水平的自发突变应该导致比实际检测到的更多的恶性肿瘤生长。不知何故，人体经常自行发现并摧毁大量癌细胞。
即使偶尔有肿瘤设法避免根除，证据表明，免疫系统仍在继续战斗——只是效果不佳。病理学家长期以来注意到，肿瘤经常被免疫细胞浸润，从而产生了肿瘤是“不会愈合的伤口”的概念。此外，进一步的实验表明，随着肿瘤的生长，它会释放越来越多的主动抑制 T 细胞的物质。现在的问题变成了如何设计癌症疫苗，使天平向能够根除肿瘤的 T 细胞倾斜。
答案在 2002 年开始出现，当时美国国家癌症研究所 (NCI) 的一个科学家团队表明，另一种免疫 T 细胞，称为 CD4+ 细胞，是有效抗癌反应的关键组成部分。CD4+ 细胞有点像免疫系统的将军：它们向步兵发出关于攻击谁和什么的命令——在这种情况下，步兵是 CD8+ 细胞——它们负责实际的杀戮。由史蒂文·罗森伯格领导的 NCI 团队从 13 名晚期黑色素瘤患者身上取出 T 细胞，这些患者的肿瘤已转移或扩散到全身。研究人员选择性地激活了取出的免疫细胞，以靶向和攻击试管中的黑色素瘤细胞。然后，科学家们大量培养了激活的细胞，并将它们输回患者体内。NCI 团队的方法被称为过继免疫疗法，实际上是一种免疫细胞的自体移植（在体外人工改变），因此，它与疫苗接种不同，疫苗接种会导致免疫系统在体内产生自身靶向免疫细胞。
先前仅使用 CD8+ 细胞进行的过继免疫疗法治疗没有显示出益处。但当 NCI 团队在混合物中添加 CD4+ 细胞时，结果非常显着。六名受试者的肿瘤显着缩小，其中两名受试者的血液检测显示，在治疗结束后九个多月，他们仍在自行产生强大的抗癌免疫细胞。在大多数情况下，患者因治疗而出现短暂的流感样症状，尽管其中四名患者还遭受了复杂的自身免疫反应，导致皮肤部分部位色素流失。
NCI 的结果提供了令人信服的概念验证：基于 T 细胞的免疫反应实际上可以被精确地增强到足以摧毁肿瘤。这项实验中每位患者所需的克隆免疫细胞数量惊人：超过 700 亿个 CD8+ 细胞和 CD4+ 细胞——或数百毫升的体积。但至少科学界现在相信，针对癌症的免疫疗法是可行的。接下来的步骤是以更简单的方式获得相同的结果——也就是说，无需从体内取出细胞、大量培养并在以后重新输注。换句话说，应该有可能让人体自身生长出它所需的大部分额外细胞——这正是它对有效疫苗的反应。
多种策略
当罗森伯格的研究小组表明癌症疫苗必须同时引发 CD4+ 和 CD8+ 细胞才能有效时，我和我在 Antigen Express 的同事们感到欣慰。我们之前根据动物研究论证了同样的观点，并且基本上将我们公司的未来押在了这种信念上。
基本上，制造癌症疫苗有三个要素。第一个要素是精确地确定恶性肿瘤中的哪个分子特征或抗原，免疫系统应该识别为外来物并靶向杀死。第二个要素是决定如何向免疫系统传递一种触发剂（或疫苗），以增强它攻击癌细胞的能力。第三个要素是决定治疗哪些癌症患者，以及在他们疾病的哪个阶段给药疫苗。
在过去几年中，生物技术行业的研究人员已经考虑了广泛的蛋白质以及蛋白质片段（称为肽），作为驱动足以杀死癌细胞的强大免疫反应的潜在起点。（引发免疫反应的其他可能性包括使用编码癌症蛋白质的遗传物质片段，甚至是在照射后的整个癌细胞。）事实证明，允许癌细胞不受控制地生长的基因改变也会导致它们产生一些蛋白质，其含量远高于体内任何其他地方的含量。大约 10 家公司，包括我们自己的公司，已经选择了这些肽的各种例子，以满足制造癌症疫苗的前两个要求：起点和递送机制。
肽疫苗特别有吸引力的部分原因是，这些蛋白质片段体积小、合成成本低且非常容易操作，这意味着它们可以很容易地配制成易于大量生产的疫苗。此外，由于已鉴定的肽出现在许多患有不同类型癌症的人身上，因此它们可以用于帮助许多人的制剂中，而无需医生为每个人配制单独的疫苗，而他们必须对基于细胞的免疫疗法这样做。最后，迄今为止测试的所有肽疫苗都会产生相对轻微的副作用，例如注射部位的暂时性刺激，以及可能发烧或其他流感样症状。
十年前，Antigen Express 的科学家对一种已用于实验性乳腺癌疫苗的肽进行了一些关键修改。这种特殊的蛋白质被称为 HER2，也是赫赛汀（一种针对某些类型乳腺癌的单克隆抗体治疗药物）的靶点。我们的研究人员发现，仅在肽中添加四个氨基酸就显着增强了其刺激 CD4+ 细胞以及 CD8+ 细胞对抗产生 HER2 蛋白的乳腺癌细胞的能力。这一发现是我们公司押注未来的创新。今年早些时候发布的一项独立研究的初步数据表明，我们的 HER2 增强疫苗与另外两种旨在仅刺激 CD8+ 细胞的肽疫苗相比，我们走在正确的轨道上。
一些公司，如 Dendreon（新近获得 FDA 批准的 Provenge 的制造商），则采取了不同的策略。Dendreon 和其他一些公司正在将癌细胞特异性靶标直接提供给一种称为树突状细胞的免疫细胞。树突状细胞分散在全身，尤其是在与外界接触的组织（如皮肤或消化道内膜）中，它们充当免疫系统的哨兵，是最先提醒 T 细胞出现问题的防御者之一。然而，由于免疫细胞仅接受来自与其基因相同的其他免疫细胞的命令，因此必须从每位患者身上采集必要的树突状细胞，加载癌细胞特异性蛋白质，然后重新输注回患者体内——所有这些的全部疗程费用约为 93,000 美元。副作用包括发冷、发烧、头痛，以及较少见的卒中。但一项短期临床研究证明，接受 Provenge 治疗的晚期前列腺癌患者的平均生存期至少比未接受治疗的患者长四个月。
后续步骤
FDA 批准 Dendreon 的 Provenge 以及包括我们公司在内的多家公司进行的临床试验的令人鼓舞的初步数据表明，我们正在进入癌症疫苗开发的新时代。然而，随着科学家们在这个有希望的新事业中进一步冒险，我们发现我们不能使用与化疗或放疗相同的标准来衡量免疫疗法对抗癌症的进展。后两者显示其益处的速度相当快——几周内肿瘤要么缩小，这是好的，要么没有缩小，这是坏的。但来自多项临床试验的数据表明，癌症疫苗治疗后可能需要长达一年的时间，免疫系统才能真正开始在对抗肿瘤生长方面取得实质性进展。
这种滞后时间并非完全出乎意料，因为免疫系统需要大量的诱导才能攻击看起来与体内正常细胞非常相似的细胞，而不是细菌或病毒。打破耐受性——或免疫系统不愿攻击从宿主自身产生的细胞——可能是产生有效治疗性疫苗以对抗癌症的最大障碍。另一个令人惊讶的是，肿瘤在癌症疫苗治疗后实际上可能会显得增大。然而，对肿瘤组织的分析表明，这种增大可能是入侵的免疫细胞造成的，而不是肿瘤细胞复制造成的。
然而，迄今为止，免疫系统对正在开发的治疗性癌症疫苗做出反应的谨慎步伐表明了两个重要的中期结论。第一，就近期而言，个体癌症疫苗可能对疾病早期患者最有效，此时他们的肿瘤还不够大，不足以抑制他们的免疫系统，并且他们有足够的时间等待更强大的免疫反应开始发挥作用。第二，晚期疾病患者在从癌症疫苗中获益之前，通常需要通过常规治疗缩小肿瘤。从小肿瘤开始或缩小现有肿瘤很重要，因为大的、长期存在的肿瘤在抑制或逃避免疫系统方面比小的、年轻的肿瘤要好得多。它们有更多的细胞可以释放更多数量和类型的免疫抑制化学物质。晚期癌症患者可能只是存在太多的癌症，即使是健康的免疫系统也无法清除。
尽管存在这些障碍和复杂性，但迹象很明显：可以有效地利用患者自身的免疫系统来帮助对抗癌症。这一认识极大地鼓舞了学术界和工业界的调查人员，他们在面对如此多的失败时坚持不懈。先前被认为是失败的临床试验正在重新审查，以查看是否可能遗漏了与免疫相关的反应的证据。事实上，一项潜在的前列腺癌疫苗 (Prostvac) 的此类试验表明，虽然该化合物未能达到其最初预定的终点——缺乏肿瘤生长——但它提高了总体生存率。当然，这一发现是在开发 Prostvac 的小型生物技术公司因未能达到试验的主要终点而倒闭之后才出现的。幸运的是，另一家公司获得了开发该药物的权利。
至于行业中的幸存者，我们已经习惯了多年的令人沮丧的结果，以超越挫折，不要做出太多承诺。但过去几年研究和临床试验的证据让越来越多的研究人员相信，在未来十年，治疗性癌症疫苗将在手术、化疗和放疗中发挥重要作用，成为治疗困扰人类的一些最常见癌症的有效方法。