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特别报道: 冠状病毒

深入了解冠状病毒

科学家对这种已感染全球的病原体内部运作的了解

尽管对于新型冠状病毒及其引起的 COVID-19 疾病仍然存在许多谜团, 但科学家们在惊人的短时间内产生了令人难以置信的精细知识。

在接下来的图示中,《大众科学》介绍了截至 6 月中旬的详细解释,说明了 SARS-CoV-2 如何潜入人体细胞内部,复制自身并爆发出来,从而渗透到更多细胞中,扩大感染范围。我们展示了免疫系统通常如何尝试中和病毒颗粒,以及 CoV-2 如何阻止这种努力。我们解释了该病毒的一些惊人能力,例如其在复制新的病毒副本时进行校对以防止可能破坏它们的突变的能力。我们还展示了药物和疫苗可能仍然能够克服入侵者的方式。随着病毒学家了解更多信息,我们将在我们的网站 (www.scientificamerican.com) 上更新这些图示。

如需查看 2020 年 7 月刊《大众科学》中此内容的静态版本,请点击此处

基因机器

一个 SARS-CoV-2 病毒颗粒飘入人的鼻子或嘴巴,直径约为 100 纳米——只能用电子显微镜才能看到。它是一个近乎球形的蛋白质(显示横截面),包裹在脂肪膜内部,脂肪膜保护着一条扭曲的 RNA 链——一种携带病毒遗传密码的分子。被称为“S”的蛋白质形成从表面延伸出来的刺突,并抓住大数百倍的人体细胞,以便颗粒或病毒体可以滑入内部;冠状或冠冕状外观赋予了病毒的名称。结构蛋白——N、M 和 E——在细胞内部移动,在那里它们帮助形成新的病毒体。

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  • 1. 病毒: SARS-CoV-2 病毒颗粒是一个包裹在保护性脂肪外壳中的蛋白质球。
  • 2. RNA (红色): 这条扭曲的 RNA 链是病毒用来在您体内复制自身的蓝图。
  • 3. 入侵刺突 (橙色): 病毒使用其刺突状的 S 蛋白(布满表面)来抓住人体细胞。
  • 4. 保护壳: 这种脂质双分子层在病毒的遗传物质在体内传播时保护它。
  • 5. N 蛋白 (蓝色): 这种蛋白质有助于保持病毒 RNA 的稳定性。
  • 6. E 蛋白 (黄色): 这种蛋白质有助于形成新的病毒颗粒。
  • 7. M 蛋白 (紫色): 这种蛋白质有助于形成新的病毒颗粒。
病毒如何入侵

一个 SARS-CoV-2 颗粒进入人的鼻子或嘴巴,并在气道中漂浮,直到它刷到肺细胞,肺细胞表面有 ACE2 受体。病毒与该细胞结合,滑入内部,并利用细胞的机制帮助复制自身。它们突破出来,让细胞死亡,并渗透到其他细胞中。

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首先,它与肺细胞结合 当病毒刺突蛋白与 ACE2 受体结合时,蛋白酶酶会切断刺突的头部。(ACE2 通常有助于调节血压。)
接下来,它滑入内部 这释放了融合机制,它是刺突茎的一部分,以弹簧状状态压缩。病毒和肺细胞膜融合。刺突脱帽允许融合机制展开。
该机制将自身插入细胞膜,并形成一个通道,允许 N 蛋白和 RNA(遗传指令)进入肺细胞。 已用时间: 约 10 分钟
它复制 一旦病毒 RNA 进入细胞内部,它会向细胞的核糖体呈现大约二十几个基因,核糖体将基因翻译成蛋白质。其中一些蛋白质会拉伸内质网,产生保护性囊泡或囊。
病毒使用其自身的 RNA 复制机器,称为聚合酶,在囊泡内部复制 RNA。一些副本用于制造更多的病毒蛋白,例如刺突。另一些则被包装成新的病毒颗粒,这些颗粒突破肺细胞。
N 蛋白与 RNA 连接,以帮助保持其稳定。

额外的囊泡(来自内质网和高尔基复合体)组装刺突、M 和 E 蛋白。
最后,它突破出来 携带新形成的病毒的囊泡与细胞膜融合,打开一个通道,允许病毒退出。
一个细胞可以释放数百个病毒副本。它通常会死亡,因为它的资源已被耗尽,或者被免疫系统杀死。一些病毒前往感染更多细胞。另一些则被呼入空气中。 已用时间: 约 10 小时
免疫系统如何响应

受感染的细胞向免疫系统发出警报,试图中和或摧毁病原体,但病毒可以阻止或拦截信号,从而争取时间在人出现症状之前广泛复制。当感染开始时,先天免疫系统试图立即保护肺细胞。适应性免疫系统开始为更大的反应做准备。

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先天免疫系统首先行动: 受感染的细胞释放干扰素蛋白,警告邻近细胞产生分子,试图阻止病毒颗粒(红点)进入或繁殖。干扰素还召唤血液中的巨噬细胞等细胞,这些细胞可以吞噬病毒颗粒。 已用时间: 0–3 天
适应性免疫系统随后跟进: 干扰素还会警告 B 细胞。它们产生“中和抗体”,可能会识别刺突蛋白的一部分并与之结合,从而阻止刺突抓住肺细胞。
干扰素还会招募 T 细胞,T 细胞可以摧毁病毒,也可以在内部病毒爆发之前杀死受感染的细胞。一些 B 细胞和 T 细胞变成记忆细胞,可以快速识别和对抗病毒未来的入侵。 已用时间: 6–11 天
病毒采取对策 SARS-CoV-2 使用多种策略来阻止免疫系统的反应。

策略 1: 病毒刺突可能用糖分子伪装自己。它们弯曲和摆动,可能会阻止抗体附着到病毒上,从而中和病毒。
通常,传感器蛋白识别传入的病毒为外来物,并告诉细胞核打开用于制造信使 RNA 分子的基因。这些分子向核糖体传递指令,以制造干扰素蛋白,这些蛋白离开细胞以警告免疫系统细胞。
策略 2: 据认为,几种 SARS-CoV-2 蛋白会阻止传感器蛋白起作用,或干扰给核糖体的指令。
药物和疫苗干预

商业和大学实验室正在研究 100 多种药物来对抗 COVID-19,即 SARS-CoV-2 病毒引起的疾病。大多数药物不会直接摧毁病毒,但会充分干扰病毒,从而使人体的免疫系统能够清除感染。抗病毒药物通常阻止病毒附着到肺细胞,阻止病毒在入侵细胞后繁殖,或抑制免疫系统的过度反应,这可能导致感染者出现严重症状。疫苗使免疫系统做好准备,以快速有效地对抗未来的感染。

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药物靶点 1 阻止病毒进入细胞: 药物或治疗性抗体可以锁定刺突蛋白,阻止其与肺细胞的 ACE2 受体结合。药物还可以附着到蛋白酶酶上,并阻止其切割刺突蛋白,从而使病毒无法与细胞融合。
药物靶点 2 鼓励缺陷病毒: 药物可能会干扰病毒 RNA 聚合酶酶,该酶与另一种称为 ExoN 的酶(未显示)一起工作,以修复复制病毒中的错误,这些错误会使这些病毒失效,从而导致更多坏副本和更少好副本。
药物靶点 3 关闭病毒: 药物可能会干扰病毒所需的肺细胞蛋白,例如参与制造病毒蛋白或制造病毒用于复制其基因组的囊泡的蛋白。
药物靶点 4 减少过度免疫反应: 免疫细胞会摧毁过多的肺细胞,产生足够的粘液状废物使肺部窒息,迫使患者使用呼吸机。警报蛋白或细胞因子(例如白细胞介素-6)的过度产生会导致免疫细胞进入超速运转状态。药物可以通过与某些细胞因子结合来抑制它们。
疫苗选项 疫苗使免疫系统暴露于安全版本的病毒,以便它可以练习制造抗体,这些抗体将阻止病原体并将这种练习记忆下来,以便在感染期间准备好对抗真正的病毒。疫苗制造商正在探索多种策略来配制和大规模生产疫苗。
疫苗如何工作 抗体制备: SARS-CoV-2 病毒的疫苗版本呈现出属于真正病毒的各种分子,称为抗原。抗原呈递细胞抓住它们,并将它们提供给辅助性 T 细胞和 B 细胞。
T 细胞帮助 B 细胞开启,以产生可能与实际病毒结合的抗体。
辅助性 T 细胞还告诉杀伤性 T 细胞设计摧毁受感染肺细胞的方法。
一些 B 细胞和辅助性 T 细胞变成记忆细胞,它们存储指令,以便它们可以在感染期间快速激发 B 细胞和 T 细胞采取行动。
SARS-CoV-2 疫苗开发策略 专家正在探索至少六种策略来制造病毒的疫苗版本。其中三种涉及将病毒的修饰版本注射到人体内……
其中三种涉及绘制病毒基因图谱,例如刺突蛋白的基因,将蓝图插入 DNA、RNA 或安全病毒中,然后将这些注射到人体内。
非凡而神秘的冠状病毒基因组

SARS-CoV-2 基因组是一条 RNA 链,长度约为 29,900 个碱基——接近 RNA 病毒的极限。流感病毒约有 13,500 个碱基,引起普通感冒的鼻病毒约有 8,000 个碱基。(碱基是构成 RNA 和 DNA 的化合物对。)由于基因组如此之大,因此在复制过程中可能会发生许多突变,从而削弱病毒,但 SARS-CoV-2 可以校对和纠正副本。这种质量控制在人类细胞和 DNA 病毒中很常见,但在 RNA 病毒中非常罕见。较长的基因组还具有辅助基因,尚未完全了解,其中一些可能有助于其抵御我们的免疫系统。

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校对 由于 SARS-CoV-2 基因组非常长,因此它可以编码大量信息,使新型冠状病毒能够比其他 RNA 病毒产生更多的蛋白质,并可能执行更复杂的复制策略。这些有利的蛋白质之一是称为外切核酸酶 (ExoN) 的酶,它有助于病毒在复制时校对和纠正副本。只有基因组长度超过约 20,000 个碱基的病毒才会产生这种酶。
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一旦 SARS-CoV-2 病毒感染了肺细胞,一种称为聚合酶的酶就开始复制其 RNA,而另一种酶 ExoN 会发现随机突变并将这些遗传错误从副本中排出。
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辅助基因 不寻常的、短小的基因组片段(称为辅助基因)与结构蛋白基因聚集在一起。研究人员尚不确定它们的作用。据认为,其中几种编码的蛋白质有助于病毒逃避免疫系统。
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